亮点
OPTION随机临床试验为历史上服务不足的患者群体提供了关键数据：在晚窗（4.5至24小时）内出现非大血管闭塞（non-LVO）缺血性卒中的患者。主要发现包括：
- 替奈普酶（0.25 mg/kg）在90天时显著提高了优秀功能结局（mRS 0-1）的比例，相比标准医疗治疗（43.6% vs. 34.2%）。
- 基于影像学选择使用灌注标准对于识别可能从晚窗干预中受益且具有可挽救脑组织的患者至关重要。
- 虽然有效，但替奈普酶与较高的症状性颅内出血（sICH）发生率相关（2.8% vs. 0%）。
- 90天内的死亡率在两组之间没有显著差异，表明相对于功能获益，其安全性是可控的。
背景：晚窗卒中的挑战
几十年来，急性缺血性卒中静脉溶栓的治疗时间窗严格限制在症状出现后的4.5小时内。这一时间窗是基于早期临床试验的建议，即随着时间的推移，再灌注的风险超过了益处。然而，随着高级神经影像学的发展，特别是CT灌注（CTP）和MR灌注，研究重点已从“时间钟”转向“组织钟”。我们现在了解到，梗死核心扩张的速度在个体间差异显著，许多患者在4.5小时后仍保留有可挽救的半暗带组织。
虽然机械取栓术已经彻底改变了大血管闭塞（LVO）在晚窗（长达24小时）内的治疗，但对于占缺血性卒中多数病例的非LVO卒中患者来说，除了传统时间窗外，基于证据的选择仍然较少。替奈普酶，一种基因工程改造的阿替普酶变体，具有更高的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，因其单次注射给药的便利性和潜在的优越疗效而成为有前景的替代方案。OPTION试验旨在探讨替奈普酶是否可以安全地延长这些非LVO患者的治疗时间窗。
研究设计和方法
OPTION（替奈普酶用于急性非大血管闭塞4.5至24小时后缺血性卒中）试验是一项多中心、随机、开放标签临床试验，终点评估设盲。该研究在中国的48个中心进行，共招募了566名患者，时间为2023年6月至2025年8月。
患者选择
入选标准非常严格，以确保纳入最有可能受益的患者。参与者必须在最后一次被看到正常后4.5至24小时内就诊。至关重要的是，他们必须患有非LVO卒中，并且有可挽救组织的证据，定义为灌注成像（缺血核心与低灌注半暗带之间的不匹配）。CTA或MRA上可见大血管闭塞的患者被排除在外，因为这些患者通常是取栓术的候选人。
干预措施
患者按1:1的比例随机分配接受：
- 替奈普酶组：单次静脉注射替奈普酶，剂量为0.25 mg/kg（最大剂量25 mg）。
- 对照组：标准医疗治疗，通常包括抗血小板治疗和根据现行指南进行的强化风险因素管理。
终点
主要疗效终点是在90天时改良Rankin量表（mRS）评分为0或1的“优秀功能结局”。次要终点包括各种mRS变化和神经功能改善量表。安全性终点集中在36小时内症状性颅内出血（sICH）的发生率和90天内所有原因导致的死亡率。
结果：晚窗替奈普酶的有效性和安全性
研究结果为这一特定队列中替奈普酶的有效性提供了有力的证据。在纳入主要分析的566名患者中，中位年龄为68岁，女性占34.6%。
主要疗效终点
替奈普酶组在90天时达到mRS 0-1的患者比例显著高于对照组。具体而言，替奈普酶组中有43.6%（123/282）的患者达到了这一终点，而标准护理组为34.2%（97/284）。这导致风险比（RR）为1.28（95% CI，1.04-1.57；P = .02），表明良好恢复的可能性相对增加了28%。
安全性概况
功能结局的改善伴随着出血风险的增加。替奈普酶组的症状性颅内出血（sICH）发生率为2.8%，而标准医疗治疗组未报告病例（0%）（风险差异，2.85%；P = .004）。这一发现突显了在晚窗引入强效溶栓剂时，即使组织被认为是可挽救的，也存在固有的风险。
死亡率和其他结局
尽管sICH的风险增加，但两组在90天内的死亡率没有显著差异（替奈普酶组5.0% vs. 对照组3.2%；RR，1.57；P = .28）。这表明，尽管发生了出血事件，但在研究期间并未导致总体死亡率的统计学显著增加。
临床意义和专家解读
OPTION试验是一项里程碑式的研究，因为它填补了卒中治疗的一个重要空白。对于临床医生来说，该试验为考虑在晚窗内对非LVO患者进行溶栓治疗提供了循证依据。然而，结果需要细致的临床处理。
灌注成像的作用
OPTION试验的成功依赖于使用灌注成像来选择患者。这进一步强调了卒中治疗向生理学方法的转变。如果没有CTP或MRI灌注，就无法区分已完成梗死的患者和处于高风险的大量半暗带患者。希望实施这些发现的机构必须具备快速、强大的成像协议。
平衡收益和风险
替奈普酶组2.8%的sICH率是一个关键数据点。虽然绝对风险相对较低，但并非为零。临床医生必须权衡优秀功能结局的9.4%绝对增加与sICH的2.8%增加。在许多情况下，尤其是年轻患者或基线功能状态较高的患者，这种权衡可能是非常有利的。而对于合并多种疾病或出血风险较高的患者，决策仍然复杂。
替奈普酶与阿替普酶
虽然OPTION试验未直接比较替奈普酶与阿替普酶在此时间窗内的效果，但替奈普酶的药理特性——特别是其更高的纤维蛋白特异性——使其成为晚窗使用的有吸引力的候选药物。单次注射给药在繁忙的急诊科或患者转运过程中也是一个重要的实际优势。
结论：溶栓范式的转变？
OPTION试验成功证明，在精心选择的非LVO缺血性卒中患者中，静脉替奈普酶的治疗时间窗可以延长至24小时。这项研究挑战了传统的4.5小时截止时间，并扩大了可以从再灌注治疗中受益的患者群体。尽管sICH的风险增加需要谨慎选择患者并获得知情同意，但实现优秀功能恢复的潜力是卒中医学的重大进展。
未来的研究应专注于优化成像标准，以进一步降低出血风险，并确定这些结果是否可以在更多样化的全球人群中复制。目前，OPTION试验为以前被认为超出溶栓治疗范围的晚窗卒中患者带来了新的希望。
试验信息
- 资助：该研究得到了中国国家医学研究基金的支持。
- ClinicalTrials.gov标识符：NCT05752916
- 参考文献：Ma G, Mo R, Zuo Y, 等. 替奈普酶用于急性非大血管闭塞4.5至24小时后缺血性卒中：OPTION随机临床试验. JAMA. 2026. doi:10.1001/jama.2026.0210.