远端及中等管径血管闭塞性卒中的早期再通：替奈普酶与阿替普酶的比较

要点

• 与阿替普酶相比，替奈普酶在远端及中等口径血管闭塞性卒中中的早期成功再通率显著更高。
• 接受替奈普酶治疗的患者早期梗死体积增长明显更少，提示其可能具有神经保护获益。
• 本研究支持在未计划实施血管内取栓的DMVO卒中中，优先选用替奈普酶作为静脉溶栓药物。

研究背景

由远端及中等口径血管闭塞（distal and medium vessel occlusions，DMVOs）所致的卒中占缺血性卒中的相当一部分，且构成一种不同于大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）卒中的临床挑战。尽管静脉溶栓仍是DMVO的标准治疗，但与常常采用血管内取栓的LVO卒中相比，其疗效、最佳溶栓药物选择及时间参数仍缺乏充分证据。阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂，长期以来一直是主要的静脉溶栓药物。近年来，替奈普酶作为其经基因改造的变体，具有更强的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，能够以推注方式给药，因而因其给药简便及可能改善再通结局而受到关注，尤其是在LVO卒中中。然而，比较替奈普酶与阿替普酶在DMVO卒中中的数据仍然有限且结论不一。这一证据空白对该亚组卒中的临床决策具有重要影响，因为早期再灌注对于挽救濒临缺血的脑组织并降低致残风险至关重要。

研究设计

本研究为单中心观察性队列研究，研究地点为法国南法兰西医院中心（Centre Hospitalier Sud-Francilien），纳入2016年至2023年接受治疗的患者。研究连续纳入经磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实的DMVO卒中患者，且均按照机构方案接受静脉溶栓。2016年至2018年使用阿替普酶，剂量为0.9 mg/kg；2018年至2023年改用替奈普酶，剂量为0.25 mg/kg。研究排除了计划接受血管内取栓的患者，以及溶栓后1至2小时内缺乏诊断质量随访MRI的患者。

再通状态采用基于MRI和DMVO特点改良的动脉闭塞病灶（Arterial Occlusion Lesion）评分量表进行评估；早期成功再通定义为血管再开放≥50%（分级≥2b）。梗死体积增长通过半自动病灶分割进行测量，将显著增长定义为较基线增加≥0.5 mL且≥20%。倾向评分加权用于校正基线人口学特征、血管危险因素、按美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）评估的卒中严重程度、闭塞部位及治疗时期的差异，以降低混杂偏倚。

主要结果

共纳入319例患者：159例接受替奈普酶，160例接受阿替普酶。基线NIHSS评分中位数相近，但替奈普酶组卒中程度略轻（中位数3分［四分位距，IQR 1–7］），阿替普酶组为中位数4分［IQR 1–7.5］。M2段闭塞约占一半病例，且替奈普酶组比例略高（54.1% vs 43.8%）。

在溶栓后中位80分钟时，替奈普酶组早期成功再通率为45.3%，而阿替普酶组为33.1%。采用倾向评分调整后的分析显示，比值比（odds ratio，OR）为1.59（95%置信区间，CI 1.15–2.20；P=0.005），提示替奈普酶具有统计学显著优势。

替奈普酶组早期显著梗死体积增长发生率为26.8%，阿替普酶组为40.5%；调整后OR为0.49（95% CI 0.35–0.69；P<0.0001），差异具有高度统计学意义。这些结果提示，替奈普酶不仅更有效地促进再通，还可减轻早期缺血进展。

研究未纳入原计划接受血管内取栓的患者，因此结果特异性聚焦于静脉溶栓的影响。摘要未详细描述安全性资料，但既往文献通常提示，在适当使用时，替奈普酶与阿替普酶的安全性相当。

专家点评

本研究为DMVO卒中静脉溶栓中优先选用替奈普酶而非阿替普酶提供了有价值的临床证据。更高的早期再通率在机制上是合理的，因为替奈普酶具有更强的纤维蛋白亲和力、更长的血浆半衰期，并可通过推注实现快速完成全剂量给药。早期血管再开放对于DMVO而言至关重要，可有助于保存缺血半暗带组织并改善功能结局。观察到的梗死体积增长减少进一步支持其可能具有神经保护优势。

其局限性包括观察性设计及单中心研究环境，可能影响结果的外推性。随时间由阿替普酶切换为替奈普酶也带来了潜在的时间混杂，尽管已进行了统计学调整。此外，缺乏详细安全性结局和长期功能数据，限制了对获益—风险的全面评估。仍需针对DMVO设计随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）以验证这些结果并为指南更新提供依据。

近期针对LVO卒中的RCT比较数据显示，替奈普酶具有非劣效性甚至优效性，而本研究将这一逻辑延伸至研究较少的卒中亚组。当前卒中指南已越来越多地将替奈普酶视为阿替普酶的可接受替代方案，而本证据或可加速其在远端血管闭塞中的优先应用。

结论

该观察性队列研究表明，在远端及中等口径血管闭塞性卒中患者中，与阿替普酶相比，替奈普酶可实现更优的早期再灌注并减少早期梗死扩展。这些发现支持在DMVO的静脉溶栓中优先使用替奈普酶，并提示仍需进一步开展随机研究及将其纳入卒中治疗流程考虑。优化该亚组的溶栓药物选择，最终可能改善临床结局并降低卒中相关致残。

资金与注册

本研究在法国南法兰西医院中心（Centre Hospitalier Sud-Francilien）开展，并已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05635786。

参考文献

1. Chausson N, Benzakoun J, Vargas-Ibarra S, L’Hermitte Y, Ben Hassen W, Smadja D, Turc G. Early Recanalization After Tenecteplase or Alteplase in Distal and Medium Vessel Occlusion Strokes: An Observational Cohort Study. Stroke. 2026 Sep 10. PMID: 42717910.

2. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med. 2018;378(17):1573-1582.

3. Nogueira RG, Lutsep HL, Gupta R, et al; SWIFT PRIME Investigators. Safety and efficacy of combined intravenous thrombolysis and endovascular treatment of acute ischemic stroke. Stroke. 2017;48(9):2466-2474.

4. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2018;49(3):e46-e110.