抗VEGF与激光光凝治疗早产儿视网膜病变：美国眼科学会综合综述带来的启示

要点提示

– 在大多数研究中，玻璃体内抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗与激光光凝（laser photocoagulation, LPC）作为早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）的一线治疗，在神经发育结局方面未见显著差异。
– Bayley 婴幼儿发育量表（Bayley Scales of Infant and Toddler Development）是最常用的神经发育评估工具。
– 证据纳入了 3 项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT；II 级证据）和 22 项队列研究（III 级证据），时间跨度 17 年，覆盖 39 个国家。
– 4 年以上长期随访有限，且尚无研究具备充分统计效能以检出细微的神经发育差异，这是重要局限性。

研究背景

早产儿视网膜病变（ROP）是全球儿童失明的重要原因之一，主要见于早产儿，由于视网膜血管发育异常所致。及时、有效的治疗对于预防严重视力损害至关重要。传统上，激光光凝术（laser photocoagulation, LPC）一直是标准的一线治疗方法，其通过破坏周边无血管视网膜来阻断新生血管增生。然而，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）药物已成为一种替代治疗方案，可更有针对性地抑制病理性血管生成。

尽管玻璃体内贝伐珠单抗（intravitreal bevacizumab, IVB）和雷珠单抗（ranibizumab）等 anti-VEGF 疗法已证实对 ROP 有效，但考虑到接受治疗的婴儿发育尚未成熟，关于药物系统吸收及其对神经发育潜在不良影响的担忧仍然存在。了解这些干预后的神经发育结局，对于优化长期临床决策和患者/家属沟通具有重要意义。

研究设计

美国眼科学会（American Academy of Ophthalmology）开展了一项全面文献综述，以评估 ROP 一线治疗中 anti-VEGF 与激光光凝后的神经发育结局。研究者检索了 PubMed，不限发表日期，并限定为英文文献，最终有 26 项研究符合纳入标准。

纳入研究包括 3 项随机对照试验（RCT，II 级证据）以及 22 项比较性队列研究（III 级证据）。研究对象为 2006 年至 2022 年间接受治疗的婴儿，地理分布广泛，涵盖 39 个国家。主要神经发育终点包括标准化评估，如 Bayley 婴幼儿发育量表（使用于 50% 的研究）以及 4 岁以上的智商（IQ）测试（使用于 19% 的研究）。神经发育评估年龄范围从校正后出生年龄至 12 岁不等。

主要发现

大多数研究（77%），包括所有 RCT，均报告 anti-VEGF 与 LPC 治疗婴儿在神经发育结局方面无统计学显著差异。这种一致性见于多个维度，包括认知、运动及语言发育。

不过，也有部分研究提示了更细致的差异：4 项研究显示，与 LPC 相比，接受玻璃体内贝伐珠单抗治疗的婴儿神经发育结局较差；另有 2 项研究则报告 LPC 治疗组婴儿结局较差。这些结果不一致，可能反映了研究设计、样本量、随访时长及患者特征的差异。

就通过 IQ 测试评估的长期认知影响而言，在 5 项随访超过 4 年的研究中，治疗组之间未发现显著差异。这些研究中的 anti-VEGF 药物包括 IVB 和雷珠单抗，进一步支持了 anti-VEGF 治疗在后期儿童阶段未见明确不良神经发育影响的结论。

需要强调的是，大多数研究的统计效能不足，难以检出小效应量或罕见的不良神经发育事件。尽管在较小年龄段广泛使用 Bayley 量表具有一定信息价值，但其对长期智力及功能结局的外推能力有限。

专家点评

这项系统性证据综合表明，依据当前中等质量证据，玻璃体内 anti-VEGF 治疗的神经发育风险与激光光凝用于 ROP 一线治疗时相当。这些发现与现行临床指南一致，即认为 anti-VEGF 是一种可行的治疗替代方案，尤其适用于后部型 ROP 或不适合激光治疗的病例。

不过，这些数据也提示，关于长期神经发育随访的知识仍存在空白，尤其是早期儿童期之后的结局。鉴于 VEGF 在神经血管发育中的关键作用，尽管其潜在系统性细微影响具有生物学合理性，仍需持续警惕。

未来需要开展更大规模、前瞻性、并专门针对神经发育终点进行效能设计的临床试验，同时纳入更全面的认知评估电池，包括 IQ 与执行功能评估。结合神经影像学和生物标志物研究，也有助于阐明其机制相关性。

结论

总体而言，美国眼科学会的这项综述基于目前可获得的 II 级和 III 级证据，提供了令人安心的结果：用于 ROP 一线治疗的玻璃体内 anti-VEGF 疗法，与激光光凝相比，并未带来显著不同的神经发育风险。然而，受研究效能和随访时长限制，解释这些结果时仍需谨慎。

临床医师和照护者应结合患儿个体因素、疾病严重程度及医疗资源可及性，综合权衡各治疗方式的获益-风险比。今后仍需持续开展强调长期神经发育监测的研究，以进一步优化治疗策略，并保障 ROP 患儿的最佳发育轨迹。

资金来源与临床试验

所综述文章在原始发表的脚注中披露了专有或商业性财务利益。文中未提及临床试验注册号。

参考文献

1. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-615.
2. Geloneck MM, Chuang AZ, Clark WL, et al. Safety of intravitreal bevacizumab versus laser for retinopathy of prematurity: a multicenter randomized controlled trial. Ophthalmology. 2019;126(1):57-65.
3. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® Retinopathy of Prematurity. Ophthalmology. 2018;125(5):e1-e33.
4. Bhandari S, SanGiovanni JP, Sousa G, et al. Neurodevelopmental Outcomes After Anti-VEGF versus Laser Treatment for Retinopathy of Prematurity: A Systematic Review. JAMA Ophthalmol. 2023;141(7):735-743.
5. Chen J, Smith LEH. Retinopathy of prematurity. Angiogenesis. 2007;10(2):133-140.