研究背景与疾病负担
急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 是以无效造血和进展为骨髓衰竭或白血病转化的风险为特征的克隆性血液系统恶性肿瘤。异基因造血干细胞移植 (HSCT) 仍然是潜在的治愈选择，特别是对于具有高危疾病特征的患者。然而，HSCT 后复发是治疗失败和死亡的主要原因，尤其是在被归类为极高风险的患者中，这些患者具有不良的遗传、分子或临床预后因素。尽管移植策略有所进步，但复发率仍然很高，这凸显了对有效维持疗法的需求，以维持缓解并改善长期结果。
低甲基化药物 (HMA) 如地西他滨在 AML 和 MDS 中显示出疗效，通过逆转异常的 DNA 高甲基化，恢复肿瘤抑制基因表达，并诱导细胞分化或凋亡。将 HMA 作为 HSCT 后的维持治疗旨在通过靶向残留的白血病克隆来预防复发。口服制剂，如地西他滨和西达祖啶 (ASTX727) 的组合，西达祖啶是一种胞苷脱氨酶抑制剂，可增强地西他滨的生物利用度，相比静脉给药途径提供更方便的给药方式，可能改善依从性和生活质量。先前的研究表明，将 HMA 与供者淋巴细胞输注 (DLI) 结合使用，可能会产生协同免疫调节效应，进一步降低复发风险。
研究设计
GFM-DACORAL-DLI 试验是一项在法国 12 个中心进行的多中心、单臂、2 期研究。该研究纳入了年龄 18 至 70 岁、东部合作肿瘤学组 (ECOG) 生活质量评分为 0 至 2 分且需要接受异基因 HSCT 的成人患者，这些患者患有极高风险的 AML 或 MDS。极高风险分类包括根据修订版国际预后评分系统 (MDS) 和 2017 年欧洲白血病网分类 (AML) 的不良预后，以及其他标准，如不利的遗传学特征和早期复发。
患者在移植前 5 至 45 天内招募。从 HSCT 后第 40 天开始，患者接受口服 ASTX727 治疗，剂量逐渐增加，从每个周期的第 1 天开始，每天 100 毫克西达祖啶加 35 毫克地西他滨，最多增加到 3 天，最多 10 个周期。在完成第 4 个周期后，建议没有禁忌症的患者接受供者淋巴细胞输注，以增强移植物抗白血病效应。
主要终点是在接受 ASTX727 治疗的前 28 名患者中评估 HSCT 后 1 年的无病生存 (DFS)。次要终点包括总生存期、安全性、耐受性和治疗依从性。安全性评估包括至少接受一个周期 ASTX727 治疗的所有患者。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT04857645。
关键发现
在筛选的 59 名患者中，51 名患者继续接受异基因 HSCT（中位年龄 62 岁，四分位数范围 56.5-65.0；女性占 43%）。其中，34 名患者接受了 ASTX727 维持治疗；其中 7 名患者还接受了至少一次供者淋巴细胞输注。
只有 41%（14 名患者）完成了计划中的 10 个周期的维持治疗，这表明治疗持续存在挑战，可能与毒性或其他临床因素有关。中位随访时间为 12.6 个月。
专注于接受 ASTX727 治疗的前 28 名患者，HSCT 后 1 年的 DFS 为 70.4%（95% 置信区间 [CI] 55.1%-89.9%）。这一生存结果在历史预后较差的队列中具有前景。数据显示，口服地西他滨和西达祖啶作为维持策略具有潜在活性。
安全性评估显示，3 级或以上不良事件主要是血液学相关的：中性粒细胞减少症（62%）、血小板减少症（24%）和贫血（12%）。严重不良事件发生在 41% 的患者中，主要为血液学和胃肠道性质。有一例因血小板减少症导致的治疗相关死亡，强调了治疗期间需要仔细监测。
专家评论
GFM-DACORAL-DLI 研究提供了宝贵的证据，支持在极高风险 AML 和 MDS 患者中，HSCT 后口服低甲基化药物维持治疗的可行性。口服途径引入了患者便利性，与静脉或皮下给药方法相比，可能提高依从性。
观察到的 1 年 DFS 约为 70%，与历史对照相比具有优势，但由于单臂设计缺乏随机对照，必须谨慎得出结论。虽然耐受性特征可管理，但显著的血液学毒性需要密切的血液学监测和支持性护理。
可选添加供者淋巴细胞输注在生物学上合理，可以增强移植物抗白血病效应；然而，只有少数患者接受了这种治疗，限制了对其增量益处的亚组分析。
局限性包括相对较小的样本量、不完全的治疗完成率和较短的中位随访时间。此外，给药持续时间和患者异质性的变化可能影响普遍性。
结论
异基因 HSCT 后约第 40 天开始口服地西他滨和西达祖啶 (ASTX727) 维持治疗，在极高风险 AML 或 MDS 患者中显示出改善无病生存的前景。该方案与预期的血液学毒性相关，但总体上可管理。
需要进一步的随机对照试验来确认这些结果，优化剂量策略，整合供者淋巴细胞输注方案，并更好地定义患者选择以最大化治疗效益。如果得到验证，这种方法可能成为 HSCT 后高危髓系恶性肿瘤维持治疗的新范式，可能降低复发率并改善长期生存。
参考文献
Robin M, D’Aveni M, Stamatoullas A, 等. 异基因造血干细胞移植后口服地西他滨和西达祖啶维持治疗在极高风险急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征中的应用 (GFM-DACORAL-DLI)：一项多中心、单臂、2 期试验。Lancet Haematol. 2025 年 9 月；12(9): e705-e716. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00172-3. Epub 2025 年 8 月 7 日. PMID: 40784355。