CLAG-M 与 CPX-351 在医学上不适合强化治疗的 AML 成人中的比较：一项评估生存与缓解结局的随机Ⅱ期研究

研究亮点

• 这项随机、Ⅱ期研究比较了 CPX-351 与 CLAG-M 在不适合接受强化治疗的 AML 或高级别髓系肿瘤成人患者中的疗效。
• CLAG-M 达到了预设的主要终点，即 3 个月总生存（OS）≥63%，且优于 CPX-351（70% vs. 60%）。
• CLAG-M 的完全缓解率更高（73% vs. 47%），但差异仅接近统计学显著性，未达到显著水平。
• 在增殖性疾病患者中，CLAG-M 相较 CPX-351 显著改善了总生存。

研究背景

急性髓系白血病（AML）主要见于老年人群，这类患者常合并多种基础疾病且体能状态较差，因此往往不适合接受标准强化化疗。尽管靶向治疗和低强度治疗已有进展，由于随机试验证据有限，不适合强化治疗的 AML 患者的最优治疗策略仍不明确。治疗相关死亡（Treatment-Related Mortality, TRM）风险模型有助于识别这类患者中早期治疗死亡风险更高者。既往研究提示，CLAG-M 等强化方案——即克拉屈滨、阿糖胞苷大剂量、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和米托蒽醌的联合方案——即使在该人群中，也可能在不过度增加毒性的情况下带来更高的缓解率。与此同时，已获批准的脂质体制剂如 CPX-351 也成为可选方案，但其耐受性可能更好，疗效在增殖性疾病中则可能较弱。因此，亟需在不适合强化治疗的人群中对这些治疗方案进行严格评估，以指导临床决策并改善结局。

研究设计

这项单中心、开放标签、随机、Ⅱ期临床试验（NCT04195945）纳入了 60 例未经治疗的 AML 或其他高级别髓系肿瘤成人患者。符合入组条件者依据治疗相关死亡（TRM）评分 ≥13.1 被判定为医学上不适合接受强化治疗；该评分可预测强化化疗下较高的早期死亡风险，其中 68% 的患者东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态评分为 3 至 4 分，提示功能状态较差。

受试者按 1:1 随机分配，分别接受标准剂量的 CPX-351 或标准剂量的 CLAG-M。主要终点为 3 个月总生存（OS），这是反映治疗安全性和初始疗效的重要早期结局。次要终点包括总体缓解率（ORR；由完全缓解[CR]和伴血液学不完全恢复的完全缓解[CRi]构成）、微小残留病（measurable residual disease, MRD）阴性率、毒性谱、治疗相关死亡、无复发生存（RFS）以及长期 OS。

主要发现

研究显示，只有 CLAG-M 达到了预设的主要终点，即 3 个月 OS ≥63%，其实际比例为 70%（CPX-351 为 60%；P = 0.41）。这提示 CLAG-M 具有更优趋势，但在 3 个月 OS 上差异未达统计学显著性。

CLAG-M 组的总体缓解（CR+CRi）率更高，达 73%，而 CPX-351 组为 47%（P = 0.064），提示其初始疾病清除能力有明显改善，但仅接近统计学显著性，尚未达到显著水平。作为新兴预后指标的微小残留病（MRD）阴性也被评估，但未提供详细比较数据。

在安全性方面，两种方案的毒性和治疗相关死亡率相近，说明即使在这一高风险、不适合强化治疗的人群中，CLAG-M 这一强化方案仍具有可接受的耐受性。

较长期结局显示，两组在中位无复发生存（CLAG-M 组 37.6 个月 vs. CPX-351 组 19.9 个月；P = 0.80）或总生存（10.5 个月 vs. 5.8 个月；P = 0.76）方面均无统计学显著差异，提示两种方案在缓解持续时间和生存获益方面总体相近。

值得注意的是，对增殖性疾病患者（以诊断时白细胞计数升高定义）的亚组分析显示，CLAG-M 带来显著生存优势（中位 OS 18.5 个月 vs. 3.9 个月；P = 0.02）。这一结果提示，尽管患者整体存在医学不适合强化治疗的情况，但对于生物学行为更具侵袭性的疾病，强化化疗仍可能带来实质获益。

专家点评

本研究回应了一个关键临床难题：在 AML 患者中，如何在疗效与安全性之间取得平衡，尤其是对那些不适合常规强化治疗的患者。CLAG-M 所显示的令人鼓舞的生存和缓解率，挑战了“所有不适合治疗的患者都应采用减弱方案”的传统观念；这提示，在谨慎选择患者并加强支持治疗的前提下，更强化的治疗对部分亚组是可行且有利的。

两组相近的毒性谱反映了当代试验中支持治疗和患者监测水平的提升。不过，由于本研究样本量有限且为单中心设计，解读结果时仍需谨慎，且这些发现有待更大规模、多中心研究验证。

此外，尽管 CPX-351 已证实具有疗效，尤其是在继发性和治疗相关 AML 中，但本研究提示其在增殖性疾病中的相对劣势，说明疾病的生物学特征仍是制定个体化治疗方案的关键因素。

未来研究应整合分子学与临床预后因素，以进一步优化治疗个体化。此外，评估与新型靶向药物联合应用的方案，可能有助于突破传统化疗在不适合强化治疗 AML 患者中的疗效上限。

结论

在不适合接受强化治疗的 AML 或高级别髓系肿瘤成人患者中，CLAG-M 化疗相较 CPX-351 获得了更优的早期生存和缓解率，并达到了 3 个月 OS 这一主要终点。尤其是增殖性疾病患者从强化治疗中获益更明显，提示即便存在医学脆弱性，也应根据个体情况制定治疗策略。两种方案的安全性相近，支持在严格筛选的患者中谨慎使用强化化疗。这些结果再次强调了基于风险分层的治疗策略的重要性，也凸显了在这一脆弱人群中优化结局所面临的持续挑战。

资金与临床试验注册

本研究由实施治疗的机构主持，摘要中未提供资金支持细节。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04195945。

参考文献

Halpern AB, Othus M, Percival MM, Ghiuzeli C, Appelbaum JS, Hendrie PC, Cassaday RD, Smith M, Russell K, Scott BL, et al. Randomized phase 2 trial of CPX-351 vs. CLAG-M (cladribine, cytarabine, G-CSF, and mitoxantrone) for medically unfit adults with acute myeloid leukemia or other high-grade myeloid neoplasms. Leukemia. 2026 Jul 13;40(9):1977-1984. PMID: 42443407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42443407/