
AMLにおけるFLT3・BCL2阻害耐性の鍵を握るRAS経路活性化――遺伝学的・非遺伝学的機序の動的変化
本総説では、急性骨髄性白血病(AML)におけるFLT3阻害薬とBCL2阻害薬の併用に対する耐性が、遺伝学的および非遺伝学的なRAS経路活性化によってどのように媒介されるかに関する最先端の知見を統合し、治療戦略およびバイオマーカー開発への示唆を示す。
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本総説では、急性骨髄性白血病(AML)におけるFLT3阻害薬とBCL2阻害薬の併用に対する耐性が、遺伝学的および非遺伝学的なRAS経路活性化によってどのように媒介されるかに関する最先端の知見を統合し、治療戦略およびバイオマーカー開発への示唆を示す。

第Ib相ELEVATE試験では、cusatuzumabとvenetoclaxおよびazacitidineの併用が、強力な化学療法の適応とならない新規診断急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者に対して、忍容性と有効性の両面で有望な一次治療となり得ることが示された。

染色体5q欠失とTP53変異は、複雑核型AMLにおける段階的な異数性進化を促進し、venetoclaxによるBCL2阻害などの標的治療で活用しうる共通の転写上の脆弱性を明らかにする。

多施設の実臨床研究により、ベネトクラクスと高用量シタラビンおよびミトキサントロンの併用が、再発・難治性AMLにおける寛解率と生存率を有意に改善し、検証済みの危険因子が予後予測に有用であることが示された。
後ろ向き研究により、同種造血幹細胞移植を受けずに初回完全寛解に到達した成人急性骨髄性白血病患者の再発リスクと生存転帰が整理され、venetoclax による再発抑制効果が示された。

経口デシタビン/セダズリジン+ベネトクラクスは、高齢AML患者または適応外患者に対する有効な完全経口一次治療であり、長期追跡で良好な奏効率と管理可能な安全性を示した。特に二次性AMLでは課題が残ることが示唆された。

多施設、リスク適応型第2相試験で、リツキシマブ、ベンダムスチン、シタラビン(RBAC)後に固定期間ベネトクラクスを追加投与することで、高リスク老年マンチル細胞リンパ腫(MCL)患者の2年無増悪生存率が60%となりました。有害事象は管理可能で、主に好中球減少症が見られ、治療関連死亡が1例ありました。