AMLにおけるFLT3・BCL2阻害耐性の鍵を握るRAS経路活性化――遺伝学的・非遺伝学的機序の動的変化

注目ポイント

• マルチオミクス単一細胞解析により、急性骨髄性白血病（AML）におけるFLT3阻害薬およびBCL2阻害薬の併用療法に対する耐性は、RAS経路を活性化する多様な遺伝学的機序（RAS変異）と非遺伝学的機序（転写活性化）によって駆動されることが示された。
• 耐性には、RAS関連単球系分化状態への移行が関与しており、AML再発におけるシグナル伝達経路と細胞表現型の連関が示唆された。
• venetoclaxとgilteritinibの併用はFLT3変異クローンを効果的に排除する一方で、RAS経路の活性化が収束的な耐性機序として出現し、治療圧下における腫瘍の動的進化の重要性が強調された。
• in vitroモデルでは、RAS経路阻害により耐性を示す単球系AML細胞がVen/Gilt療法に再感受化されることが示され、耐性克服に向けた治療戦略の可能性が示唆された。

背景