乌司奴单抗在小型随机试验中显示对肛周瘘管型克罗恩病的短期获益

• 这项双盲、安慰剂对照随机试验在法国10个中心招募了32例活动性肛周瘘管型克罗恩病患者。

• 第12周时，乌司奴单抗组的临床与放射学联合缓解率（62%）显著高于安慰剂组（25%）；比值比5.1（95% CI 1.07–24.4）。

• 单独临床缓解率和单独放射学缓解率均未达到统计学显著性。

• 第48周的长期开放标签数据显示两组联合缓解率均较低，且摘要未报告安全性数据。

研究概览

• 设计：双盲、安慰剂对照、多中心随机试验（GETAID，法国）。

• 人群：32例活动性肛周瘘管型克罗恩病患者；69%曾接受抗TNF治疗失败。

• 干预：乌司奴单抗基线静脉注射6 mg/kg，第8周及之后每8周皮下注射90 mg。

• 对照：相同方案的安慰剂静脉/皮下注射。

• 主要终点：第12周时临床缓解（外口无引流）与放射学缓解（盲法MRI示无>2 cm脓肿）的联合终点。

• 关键结果：乌司奴单抗62% vs 安慰剂25%（OR 5.1，95% CI 1.07–24.4；未报告p值）。

• 局限性：样本量极小；置信区间宽；开放标签扩展；长期数据不完整；无安全性细节。

试验问题

肛周瘘管型克罗恩病是一种致残性极高的表型，常导致疼痛、脓性引流、脓肿形成和生活质量受损。药物治疗选择有限；抗肿瘤坏死因子（抗TNF）药物是主要治疗手段，但许多患者出现应答丧失或不耐受。乌司奴单抗（一种白介素-12/23抑制剂）已获批用于中重度管腔型克罗恩病，但其对肛周瘘管的随机证据一直缺乏。这项类似3期的试验（NCT04496063）旨在探讨在标准化外科处理基础上加用乌司奴单抗，能否比安慰剂更有效地诱导肛周瘘管的临床与放射学联合缓解。

问题的意义

肛周瘘管影响多达三分之一的克罗恩病患者，且病程常呈慢性复发性。实现瘘管闭合（临床缓解）和深部炎症通道或脓肿消退（放射学缓解）被视为更严格且可能更持久的终点。如果乌司奴单抗能改善这些结局，可能为这一治疗选择有限的疾病提供有价值的二线或替代生物制剂。

研究实施方法

来自法国消化系统炎症性疾病治疗研究组（GETAID）的研究者开展了一项双盲、安慰剂对照、随机试验，在法国10个中心进行。符合条件的患者为活动性克罗恩病伴至少一条引流性肛周瘘管，且经手术瘘管切开术或挂线术后仍未愈合或复发。允许但非必须曾接受抗TNF治疗。患者按1:1随机分配，接受乌司奴单抗静脉注射（6 mg/kg）基线给药，随后第8周及之后每8周皮下注射乌司奴单抗90 mg，或匹配的安慰剂。所有患者在随机前均接受标准化外科处理（麻醉下探查，必要时挂线）。主要终点为第12周时同时达到临床缓解（任何外口无引流，即使轻度指压）和放射学缓解（盲法中央判读MRI示无>2 cm液体积聚）的患者比例。次要终点包括单独临床缓解、单独放射学缓解及瘘管引流变化。在12周安慰剂对照期后，安慰剂组无应答者可转为开放标签乌司奴单抗，乌司奴单抗组无应答者可剂量强化（每4周一次）。共纳入32例患者，每组16例。主要分析的中位随访时间为12周，开放标签扩展至第48周。

试验结果

第12周时，主要终点（临床与放射学联合缓解）在乌司奴单抗组16例中10例（62%）达到，安慰剂组16例中4例（25%），比值比为5.1（95%置信区间1.07至24.4）。绝对差值为37个百分点。单独临床缓解率在乌司奴单抗治疗患者中为62.5%，安慰剂组为31%（OR 3.75，95% CI 0.84至16.8）；单独放射学缓解率分别为87.5%和75%（OR 2.7，95% CI 0.34至21.1）。这些单独的次要终点均未达到统计学显著性，但该研究并非以此为目标。开放标签阶段，9例安慰剂患者转为乌司奴单抗治疗。第48周时，原始安慰剂组（包括转组者）的联合缓解率为50%，持续乌司奴单抗组为31%。第48周的比较未报告p值或置信区间。试验未报告个体瘘管数量、引流量、生活质量或生物标志物变化的数据。

安全性与耐受性

摘要发表未提供任何安全性或不良事件数据。在既往乌司奴单抗治疗管腔型克罗恩病的临床试验中，安全性总体良好，最常见不良事件为鼻咽炎、头痛和注射部位反应，未发现新的安全性信号。但由于缺乏针对该肛周瘘管人群的源特异性安全性结果，该特定背景下的耐受性仍未知。

结果意义

试验达到主要终点，显示第12周时乌司奴单抗在联合瘘管缓解方面优于安慰剂，具有统计学显著性。比值比5.1提示效应量较大，但宽置信区间（1.07至24.4）反映了小样本和估计不精确。绝对风险差37个百分点具有临床意义。然而，单独临床或放射学缓解缺乏统计学显著性，降低了结果的解释力度，因为复合终点可能由两个组分同向驱动，但各自均不稳健。第48周的开放标签数据难以解释：持续乌司奴单抗组的缓解率（31%）低于安慰剂转组组（50%），提示可能存在患者脱落、无应答或某些患者缺乏持久性，但小样本和非随机比较无法得出结论。重要的是，所有患者均接受了标准化外科处理，这符合最佳实践，但意味着结果反映的是内外科联合方法而非单纯药物治疗。

重要局限性

必须考虑若干局限性。第一，随机试验总样本仅32例，非常小，导致置信区间宽，偶然发现风险高。第二，主要终点未报告p值，尽管比值比的置信区间排除了1.0。第三，第12周后的开放标签设计和第48周的小样本限制了长期解读。第四，该摘要未提供安全性数据。第五，研究仅在法国进行，且人群抗TNF暴露率高（69%），可能限制对其他环境的普适性。第六，复合终点虽然严格，但尚未被验证为长期瘘管愈合的替代指标，且放射学缓解的定义各异。最后，试验未报告患者报告结局、生活质量或功能评估。

对患者和临床医生的启示

该试验提供了迄今为止支持乌司奴单抗用于克罗恩病肛周瘘管愈合的最高质量随机证据之一。对于处理活动性引流瘘管且已进行充分外科引流的患者，乌司奴单抗可能是一个合理选择，尤其对于抗TNF治疗失败者。第12周的短期获益似乎有希望，但鉴于第48周的结果，临床医生应谨慎对待持久性。需要更大规模的验证性试验，具有更长随访、验证终点和全面安全性报告。应告知患者该证据来源于小型研究，内外科联合管理仍是标准。该试验强调了在克罗恩病中开展具有严格终点的专门瘘管试验的重要性。

资助与试验注册

本研究由消化系统炎症性疾病治疗研究组（GETAID）发起。试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符NCT04496063。摘要中未提供额外资助或利益冲突信息。

参考文献

1. Wils P, Nancey S, Messmer E, et al. Ustekinumab for fistulising perianal Crohn's disease: a randomised placebo-controlled trial from the GETAID. Gut. 2026. PMID: 42498622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42498622/