连续静脉氯胺酮输注为难治性双相抑郁带来新希望：一项突破性随机试验

研究亮点

• 与咪达唑仑相比，静脉注射氯胺酮输注可显著减轻难治性双相抑郁患者的抑郁症状。
• 该试验纳入了双相I型或II型障碍患者，这些患者当前正经历中度至重度重性抑郁发作，且对至少两种既往药物治疗无反应。
• 在研究期间，氯胺酮耐受性良好，未观察到治疗期间新发躁狂、轻躁狂、精神病性症状或自杀未遂。
• 这项随机、双盲试验提供了重要的临床证据，支持氯胺酮在双相抑郁中的抗抑郁疗效及其安全性。

研究背景

双相障碍是一种慢性精神疾病，其特征为情绪在躁狂或轻躁狂发作与抑郁发作之间波动。双相障碍中的抑郁，尤其是对传统治疗无反应者，可导致显著的功能受损、发病负担增加以及自杀风险升高。包括心境稳定剂和抗精神病药在内的标准药物治疗策略，往往难以使相当一部分双相抑郁患者达到缓解。

静脉氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，已在难治性重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）中作为起效迅速的抗抑郁药受到关注。然而，关于其在双相抑郁中的疗效和安全性的数据仍然稀缺且结论不一致，且人们担忧其可能诱发躁狂或混合特征。亟需对双相抑郁中的氯胺酮进行严格评估，以明确其治疗潜力及安全性特征。

研究设计

Ket-BD研究是一项由研究者发起的多中心、双盲、随机对照试验，于2022年7月至2025年11月在加拿大安大略省3个研究点开展。研究纳入21～65岁的成人门诊患者，依据《精神障碍诊断与统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition，DSM-5）标准诊断为双相I型或II型障碍，且当前正处于中度至重度重性抑郁发作，定义为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS）评分≥21分。参与者还需满足治疗抵抗，定义为既往至少2项循证药物抗抑郁治疗未能获得充分反应。

共68名参与者按1:1随机分配，于2周内接受4次、每次40分钟的静脉输注：氯胺酮灵活剂量0.5～0.75毫克/千克，或咪达唑仑0.02～0.03毫克/千克作为活性对照。所有参与者均维持心境稳定剂或抗精神病药的稳定剂量，以尽量降低情绪失稳风险。

主要结局指标为从基线到第14天（治疗结束）观察者评分MADRS总分的变化。安全性评估重点监测躁狂、轻躁狂、混合特征、精神病性症状及自杀风险的出现。

主要结果

在68名随机分组的参与者中，63名完成研究并纳入主要疗效分析；5名提前退出（氯胺酮组1名，咪达唑仑组4名）。平均年龄为44.4岁，女性占55.8%。

统计分析校正了性别、双相亚型及基线MADRS评分。与接受咪达唑仑者相比，接受氯胺酮者的抑郁症状减轻幅度显著更大，两组间MADRS平均差值为-7.3分（95%置信区间[CI]，-12.0至-2.5；P=0.003）。效应量（Cohen’s d）为0.7，提示临床影响达到中等至较大水平。

值得注意的是，在研究期间，未有参与者出现躁狂、轻躁狂、精神病性症状或自杀未遂。两组各有1例出现阈下轻躁狂（混合）症状，但未发展为完全性情绪高涨。

关于受试者盲法维持情况，约47%的参与者在首次输注后正确猜测了其治疗分组，提示盲法完整性维持程度中等。

专家评述

这项严谨的随机临床试验为该领域提供了有力证据，表明作为辅助治疗的静脉氯胺酮不仅有效，而且对难治性双相抑郁患者安全且耐受性良好。研究结果在2周评估期内缓解了此前对于氯胺酮诱发情感转换（躁狂或轻躁狂发作）的担忧。

观察到的中等至较大效应量支持氯胺酮作为一种起效迅速的干预措施，能够满足这一传统上治疗困难人群对快速治疗反应的关键未满足需求。以咪达唑仑作为活性对照增强了结论的有效性，并控制了与输注相关的非特异性效应。

本研究的局限性包括随访时间相对较短；抗抑郁效果的长期安全性与持久性仍需进一步研究。此外，地理区域和临床试验环境较为同质，也可能限制其推广性。尽管如此，该试验与当前关于情绪障碍中谷氨酸能调节的机制研究进展相一致，并支持将氯胺酮的临床适应证扩展至单相抑郁之外。

结论

总之，Ket-BD试验提供了高质量证据，表明连续静脉氯胺酮输注可在双相I型或II型难治性抑郁的成人患者中产生显著且快速的抗抑郁作用，且在14天治疗期间未诱发躁狂或精神病性症状。作为辅助治疗的氯胺酮耐受性良好，在减轻抑郁症状严重程度方面优于咪达唑仑。

这些发现有望通过将氯胺酮纳入一种新的治疗选择，推动双相抑郁管理模式的转变，尤其适用于对常规治疗无反应的患者。未来研究应聚焦于长期维持策略、最佳给药方案，以及可预测治疗反应的机制性生物标志物。

资金支持与临床试验注册

Ket-BD研究由研究者发起，并在加拿大安大略省多个研究点开展。该试验的详细资金来源在摘要中未明确说明。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为：NCT05004896。

参考文献

1. Orsini DK, et al. Serial Ketamine Infusions for Treatment-Resistant Bipolar Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026; doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.42684694.
2. McIntyre RS, et al. Ketamine and bipolar depression: A critical review of evidence and clinical implications. Bipolar Disord. 2024;26(3):171-180.
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