亮点
- 评估了口服地西他滨和塞达祖啶（ASTX727）作为异基因造血干细胞移植后极高危AML和MDS患者的维持治疗。
- 前28名接受治疗的患者在移植后1年的无病生存率为70.4%，显示出有希望的疗效。
- 安全性可管理，最常见的3级或以上血液学不良事件；发生了一例与治疗相关的死亡。
- 建议在第4个周期后进行供者淋巴细胞输注，以补充维持治疗。
研究背景和疾病负担
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）是异质性的髓系恶性肿瘤，特征是无效的造血功能和高复发风险，尤其是在具有高危遗传和临床特征的患者中。异基因造血干细胞移植（HSCT）仍然是唯一潜在的治愈性疗法，但移植后的复发仍然是导致死亡的重要原因，尤其是在被归类为极高危的患者中。传统的HSCT后维持策略旨在降低复发风险，但效果参差不齐；因此，需要新的方法。
去甲基化药物（HMAs）如地西他滨已在AML和MDS中显示出活性，通过逆转异常的DNA甲基化，可能清除残留的恶性克隆。塞达祖啶是一种胞苷脱氨酶抑制剂，可以实现地西他滨的有效口服给药，使HSCT后的给药更加方便。将HMAs与供者淋巴细胞输注（DLI）结合——后者可以增强移植物抗白血病效应——被认为可以减少复发。GFM-DACORAL-DLI研究评估了这种联合策略在难治性人群中的有效性和安全性。
研究设计
GFM-DACORAL-DLI是一项在法国12个中心进行的多中心、单臂2期试验。符合条件的患者年龄在18至70岁之间，ECOG表现状态为0-2，计划进行HSCT，并符合根据既定预后评分系统定义的极高危疾病标准（MDS的修订IPSS为不良或极不良；AML的2017年ELN为不良风险），包括不利的细胞遗传学、继发于MDS或骨髓增生性肿瘤的AML，或在初始CR后2年内复发。
患者在移植前5-45天内入组。口服ASTX727维持治疗在HSCT后约第40天开始，剂量逐渐增加，从每28天周期的一天开始，增加到三天，最多进行十个周期。建议在没有禁忌症的患者中，在第4个周期后进行供者淋巴细胞输注。
主要终点是在前28名接受ASTX727治疗的患者中，HSCT后1年的无病生存率（DFS）。安全性分析包括所有至少接受一剂维持治疗的患者。招募时间为2021年9月至2023年3月，随访正在进行中。
关键发现
在59名筛查患者中，51名接受了HSCT（中位年龄62岁；43%为女性）。其中，34名患者接受了ASTX727维持治疗；7名患者还接受了至少一次DLI。完成全部10个维持周期的患者有14名（41%）。中位随访时间为12.6个月。
在前28名可评估主要终点的患者中，1年DFS为70.4%（95% CI 55.1%-89.9%）。考虑到该队列的高复发风险，这是一个有希望的信号。最常见的3级或以上不良事件是血液学毒性，包括中性粒细胞减少（62%）、血小板减少（24%）和贫血（12%）。41%的患者报告了严重不良事件，主要是血液学和胃肠道性质的。有一例因血小板减少导致的治疗相关死亡。
在第4个周期后加入DLI引入了细胞免疫成分，旨在增强移植物抗白血病活性，而没有明显的额外毒性。
专家评论
这项研究提供了一个重要的概念验证，即在异基因HSCT后，可以在极高危AML/MDS人群中可行地使用口服HMA维持治疗地西他滨和塞达祖啶。1年DFS与历史对照相比表现良好，尽管存在单臂设计和相对较短的中位随访时间等局限性。10个完整周期的中等完成率反映了长期治疗的挑战，可能反映了累积毒性和移植后并发症。
尽管血液学毒性率较高，但可管理的安全性与该环境中HMAs的预期毒性谱一致。整合DLI可能在不增加明显毒性的情况下提高疗效，但其确切作用需要在随机对照试验中进一步阐明。这些结果支持如果在更大规模的随机试验中得到证实，将ASTX727维持策略纳入标准临床实践的可能性。
潜在的局限性包括缺乏对照组、样本量和风险因素及既往治疗的异质性。在有经验的移植中心之外的推广需要进一步研究。目前的指南建议在高危HSCT后AML/MDS中考虑维持策略；这项试验提供了关于一种口服、便捷方案的宝贵数据。
结论
GFM-DACORAL-DLI 2期试验表明，异基因HSCT后使用口服地西他滨和塞达祖啶维持治疗可能显著改善极高危AML和MDS患者的无病生存率。虽然血液学毒性仍然显著，但安全性可管理。结合供者淋巴细胞输注，这种方法代表了移植后预防复发的有希望的治疗途径。需要更长时间随访的随机对照试验来确证疗效、优化给药方案并确定最有可能受益的患者亚群。
参考文献
Robin M, D’Aveni M, Stamatoullas A, et al; Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) and the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). 口服地西他滨和塞达祖啶维持治疗在极高危急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征异基因造血干细胞移植后的应用（GFM-DACORAL-DLI）：一项多中心、单臂2期试验。Lancet Haematol. 2025年9月；12(9):e705-e716。doi:10.1016/S2352-3026(25)00172-3。Epub 2025年8月7日。PMID: 40784355。
National Comprehensive Cancer Network. NCCN临床实践指南：急性髓系白血病。2024年第4版。
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