射血分数降低的心力衰竭中：骨骼肌炎症与功能障碍的性别差异

亮点

本研究发现，射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的骨骼肌免疫细胞谱存在显著的性别差异。HFrEF女性患者骨骼肌中淋巴细胞比例增加，而男性患者则表现为巨噬细胞含量升高。值得注意的是，巨噬细胞含量在女性中与肌肉量和肌力呈正相关，而在男性中则呈负相关，提示免疫细胞在HFrEF相关肌肉功能障碍中可能发挥不同的病理生理作用。

背景

射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）仍是全球范围内的重要临床挑战，其特征为心脏泵血功能受损。除心脏症状外，患者常伴有明显的骨骼肌功能障碍，这会严重影响运动耐量和生活质量。与男性相比，HFrEF女性患者往往症状负担更重，但造成这一差异的生物学基础尚未得到充分阐明。

系统性低度炎症被认为是HFrEF病理生理学的一个标志，并已被证实与骨骼肌异常相关。骨骼肌稳态依赖免疫细胞、肌肉干细胞和纤维-脂肪祖细胞之间受到严格调控的平衡，以维持组织修复、生长和代谢功能。骨骼肌内炎症调控异常可能导致肌肉萎缩和无力，从而加重临床恶化。

研究设计

本横断面研究纳入86例HFrEF患者，并纳入41例按年龄和性别匹配的健康对照者（平均年龄约71岁，女性占32%）。所有参与者均接受综合评估，包括双能X线吸收法（dual-energy x-ray absorptiometry，DEXA）用于测量肌肉量，心肺运动试验用于功能评估，以及测力计检查用于测量肌力。

研究者采集受试者股外侧肌活检标本，并采用流式细胞术分析免疫细胞群（巨噬细胞和淋巴细胞）、肌肉干细胞及纤维-脂肪祖细胞的数量。统计学分析包括对结局变量进行对数转换，建立纳入性别与HFrEF交互项的线性回归模型，并以几何均数比（geometric mean ratio，GMR）报告组间差异。

主要结果

研究发现，性别与HFrEF之间存在显著交互作用，并影响骨骼肌免疫细胞组成：

• 巨噬细胞比例：与对照组相比，HFrEF男性患者的巨噬细胞含量增加75%（GMR 1.75；95% CI 1.16–2.64；P=0.009），而女性患者未见显著增加。
• 淋巴细胞比例：HFrEF女性患者肌组织内淋巴细胞比例增加27%（GMR 1.27；95% CI 1.06–1.53；P=0.014），而男性未观察到这一现象。

相关性分析显示，巨噬细胞含量与肌肉功能在不同性别中呈现相反关联：

• 在女性中，较高的巨噬细胞含量与更大的肌肉量（R=0.42，P=0.014）及更强的肌力（R=0.42，P=0.013）呈正相关。
• 相反，在男性中，巨噬细胞含量升高与肌肉量减少（R=-0.25，P=0.017）及肌力下降（R=-0.21，P=0.046）相关。

此外，肌肉干细胞数量呈下降趋势（GMR 1.92；P=0.054），而纤维-脂肪祖细胞显著减少（GMR 1.72；95% CI 1.03–2.85；P=0.038），提示该疾病状态下肌肉再生与重塑所必需的细胞成分受损。

专家点评

本研究为HFrEF中骨骼肌病理的性别特异性机制提供了重要线索。巨噬细胞和淋巴细胞与肌肉功能在男性和女性中的相反关联，凸显了心力衰竭中肌肉重塑和功能障碍的免疫调控复杂性。

既往研究强调了系统性炎症在HFrEF中的作用，但骨骼肌局部免疫细胞谱的特征仍缺乏充分描述。本研究结果提示，巨噬细胞可能具有不同的功能，在女性中可能偏向修复，在男性中可能偏向促炎，因此有必要进一步研究不同巨噬细胞表型及其信号通路。

本研究的局限性包括横断面设计，无法推断因果关系，以及女性受试者比例相对较低。未来开展更大规模研究，结合纵向观察免疫与肌肉功能动态变化，并对免疫细胞亚群进行分子表型分析，将有助于增强其临床转化价值。

结论

本研究揭示了HFrEF患者骨骼肌炎症及祖细胞群体存在明显的性别差异。这些差异与不同的肌肉功能障碍模式相一致，或可部分解释女性症状负担更重的原因。研究数据支持针对骨骼肌炎症和再生的性别特异性治疗策略，以改善心力衰竭患者的功能结局。

总体而言，这些发现强调，在心力衰竭研究和临床实践中必须将性别作为生物学变量加以考虑，从而推动个体化治疗策略的优化。

参考文献

Tinggaard AB, Wang J, Farup J, Bjerre M, Brorson J, Chousterman B, Börgeson E, Schulze PC, Nørrelund H, Jessen N, Wiggers H. Sex Differences in Skeletal Muscle Inflammation and Dysfunction in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Circ Heart Fail. 2026 Aug 27:e014062. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.014062. Epub ahead of print. PMID: 42657462.