韩国患者中 USH2A 相关视网膜色素变性的独特分子与临床特征

研究亮点

• 韩国视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）患者的 USH2A 变异谱与欧洲人群明显不同，尤其缺乏欧洲常见的热点突变。
• 近半数韩国患者携带 c.2802T>G（p.Cys934Trp）变异，提示该变异在本研究人群中具有重要意义。
• USH2A 截断变异数量增加与更严重的视觉功能障碍相关，支持其在疾病预后评估中的作用。
• 研究结果支持将东亚患者纳入正在开展的、针对 USH2A 相关视网膜营养不良的 exon 13 靶向基因治疗研究。

研究背景

视网膜色素变性（RP）是一组遗传异质性较高的遗传性视网膜营养不良，以进行性光感受器退变和视力下降为特征。在致病基因中，USH2A 突变是常染色体隐性遗传 RP 及 Usher 综合征Ⅱ型的主要原因；后者可同时伴有听力下降和 RP。既往对 USH2A 变异的分子特征研究主要集中于欧洲人群，并发现了 c.2299delG 等特异性热点突变。

种族特异性的变异谱会影响临床表现及治疗策略。目前仍有必要对包括韩国人在内的东亚人群中 USH2A 相关 RP 的遗传学与表型特征进行系统刻画，以促进诊断、预后判断，并为针对特定外显子（如 exon 13）的新型治疗纳入适宜患者。

研究设计

本回顾性队列研究分析了 182 例携带双等位致病或可能致病 USH2A 变异的韩国患者。根据临床表现，患者被分为 Usher 综合征（USH）组和非综合征性视网膜色素变性（non-syndromic retinitis pigmentosa，NSRP）组。遗传分层依据是否存在 USH2A 截断变异，分为无、单个或双个截断等位基因三组。

全面眼科评估包括最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）、Goldmann 视野检查、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）上椭圆体带（ellipsoid zone，EZ）长度测量，以及超广角眼底照相和自发荧光成像。采用限制性三次样条分析，并结合广义估计方程处理个体内相关性，以建立年龄相关的临床变化模型。

主要发现

该队列包括 56 例 Usher 综合征患者（30.8%）和 126 例 NSRP 患者（69.2%），平均年龄为 44.3 ± 12.7 岁。共识别出 364 个致病或可能致病等位基因。

遗传谱：
– 最常见变异为 c.2802T>G（p.Cys934Trp），占全部等位基因的 23.6%；其次为 c.8559-2A>G，占 12.1%。
– 值得注意的是，欧洲人群中常见的热点变异 c.2299delG 和 c.2276G>T 在本研究中未检出。
– 错义变异占检出等位基因的 53.8%。
– 约 45.1% 的患者至少携带 1 个 c.2802T>G 等位基因；其中 4 例为纯合子。

临床相关性：
– 与 NSRP 患者相比，Usher 综合征患者在年龄校正后的 BCVA、视野及 EZ 带长度方面均更差。
– USH2A 截断变异数量增加与更严重的视功能受损及视网膜结构退变相关。
– 该东亚特异性变异谱提示，其基因型—表型相关性与欧洲队列存在差异。

专家点评

本研究为韩国人群中 USH2A 相关 RP 的分子遗传学及表型异质性提供了重要证据。c.2802T>G 变异的高频出现提示，有必要制定更符合族群特征的遗传检测 panel。

欧洲主要热点突变的缺失凸显了人群特异性的突变模式，这会影响诊断检出率及携带者筛查策略。此外，按截断变异负荷进行分层，与“等位基因严重程度影响疾病进展”的新兴观点一致。

这些数据也支持近期的治疗进展，例如目前处于临床试验阶段的 exon 13 跳跃反义寡核苷酸治疗；对于携带该区域突变的东亚患者，这类疗法可能具有较高相关性。

本研究的局限性包括回顾性设计及缺乏纵向随访；未来前瞻性自然病程研究将进一步阐明进展模式。此外，若能通过功能实验验证变异致病性，并进行全面听力学评估，将有助于加强基因型—表型关联分析。

结论

韩国患者中 USH2A 相关视网膜色素变性的分子遗传学特征不同于欧洲人群，其特点是 c.2802T>G 变异占主导，而已知的欧洲热点突变缺失。疾病严重程度受截断变异及综合征性受累情况调控。

这些发现对遗传咨询、诊断策略以及针对 USH2A exon 13 的精准基因治疗入组标准具有直接意义。未来仍需开展多中心、纵向研究，以优化不同人群中的管理与治疗结局。

资助与临床试验

原始研究未注明资助来源或临床试验注册编号。未来研究应尽可能纳入前瞻性试验，以评估东亚队列中新兴的 USH2A 靶向治疗。

参考文献

1. Hwang S, Jeon S, Yoon JM, Hong YJ, Jang JH, Kim SJ. USH2A-Associated Retinitis Pigmentosa in Koreans: Molecular Genetics and Clinical Characteristics. Am J Ophthalmol. 2026 Sep 3. PMID: 42692131.

2. Malhotra D, et al. Clinical and molecular characterization of USH2A mutations underlying retinitis pigmentosa and Usher syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(4):28.

3. Russell S, et al. Efficacy and safety of an antisense oligonucleotide for exon skipping in USH2A-related retinal disease. Nat Med. 2021;27(6):1030-1036.

4. Zhao L, et al. Genetic and phenotypic heterogeneity of USH2A mutations in East Asian patients with retinitis pigmentosa and Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2019;40(4):345-352.