巴西队列揭示：血液转录组特征可预测药物敏感性肺结核的不良结局

重点提示

• 血液转录组特征可有效监测药物敏感性肺结核患者的治疗反应。
• 多项已验证的特征可预测复发和死亡，其表现优于治疗基线和第2个月时的基于培养的标志物。
• 在22项已发表的特征中，只有一部分在早期时间点符合 WHO 目标产品特征（Target Product Profile，TPP）的临床实用性标准。
• 这些发现支持采用生物标志物指导的个体化结核病治疗，并对高风险患者加强随访和治疗。

研究背景与疾病负担

肺结核（TB）仍然是全球重大的健康负担，尤其在巴西等资源有限地区，可导致显著的发病和死亡。尽管痰涂片和培养仍是诊断及治疗监测的基石，但其局限性包括周转时间长以及标本采集困难，尤其是在少菌型或肺外形式中更为明显。此外，现有临床和微生物学工具仍难以预测不良治疗结局，如治疗失败、复发或死亡。因此，临床上迫切需要一种非痰液来源的生物标志物，能够快速且可靠地监测疾病进展和预后，从而及早实施个体化干预，改善患者结局并降低结核传播风险。

研究设计

这项前瞻性、多中心队列研究在巴西5个研究点开展，纳入培养确诊的药物敏感性肺结核成人患者。研究使用 PAXgene 试管在3个关键时间点采集全血样本：基线（治疗开始前）、第2个月（M2）以及治疗结束时（EoT）。主要临床终点包括治疗失败（第5个月或之后仍持续痰培养阳性）、复发（治疗启动后24个月内出现临床或微生物学复发）以及死亡（结核病相关死亡或治疗期间/随访期间原因不明死亡）。

研究采用微流控逆转录定量 PCR（reverse transcription quantitative PCR，RT-qPCR）技术，测定22项既往发表的、与结核病相关的血液转录组特征的表达水平。将出现不良结局（治疗失败、死亡或复发）的参与者按约1:3比例与无复发治愈者进行匹配，以便比较各特征的预后表现。随后依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）用于分诊和治疗监测工具的目标产品特征（Target Product Profile，TPP）标准，评估这些转录组特征的预测准确性。

主要发现与结果

共计263例无复发治愈者与33例治疗失败者、24例死亡者（结核病相关或原因不明）及9例复发者完成匹配。各项特征评分均从基线至治疗结束时持续下降，反映出治疗反应的动态变化。

在基线和 M2 时点，多项转录组特征可有效预测结核病复发，受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）为0.71～0.91。若在 EoT 时点测量，这种预测性能总体下降，AUC 范围为0.42～0.89。与 WHO TPP 基准相比，22项特征中有2项在基线时达到最低标准，而在 M2 时有13项达到标准，强调了早期监测时间点的重要性。EoT 时点无任何特征满足 TPP 标准，提示治疗后其预后价值减弱。

对于治疗失败的预测，在3个研究时间点上总体表现均较差，AUC 均低于0.70，提示当前血液转录组特征可能不足以有效区分该结局。

值得注意的是，在基线时测得的若干特征可高准确度预测治疗期间或随访期间死亡（AUC ≥0.80）。这提示转录组生物标志物有望用于识别死亡高风险患者，并使其获得更密切的临床关注。

总体而言，这些数据表明，血液转录组特征能够稳健地反映治疗反应，并可预测药物敏感性肺结核患者的复发和死亡等关键不良结局。

专家点评

Mendelsohn 等人的研究，代表了在结核病管理中寻找可靠非痰液生物标志物方面的重要进展。研究者借助一个规模较大、表征较充分的巴西队列，并以 WHO 严格的 TPP 标准为基准，对可能作为临床实用工具的转录组特征进行了有力验证。

转录组特征能够在治疗启动时或治疗2个月时即预测复发和死亡，为个体化医疗策略提供了关键机会。例如，若患者被识别为早期应答者，则可能适合更短、毒性更低的治疗方案；而被标记为高风险者，则可接受更强化的治疗和随访。

不过，对治疗失败的预测能力有限，提示导致菌体持续存在的某些机制可能无法仅由宿主反应特征充分捕捉。将转录组学与其他生物标志物联合使用，包括病原体来源标志物或影像学标志物，可能进一步提高性能。

此外，要将这些生物标志物发现转化为常规临床实践，还需要在地理和遗传背景更为多样的人群中进行外部验证，并开展前瞻性临床试验。重要的是，在大规模推广应用之前，还需充分考虑成本效益、检测标准化以及在流行地区的可及性。

结论与总结

这项针对巴西药物敏感性肺结核成人患者血液宿主转录组特征的综合评估显示，其在治疗监测和预后判断方面具有改变临床实践的潜力。治疗基线和第2个月测得的特征符合 WHO 目标产品特征标准，可用于预测结核病复发和死亡，显示出超越传统痰液基础方法的临床价值。

尽管其在治疗失败预测方面准确性有限，但这些发现支持进一步开发基于生物标志物指导的策略，以实现结核病治疗个体化。此类方法有望为早期应答者缩短疗程，并为不良结局高风险患者提供加强照护，从而最终提升全球结核病控制成效。

资助与 ClinicalTrials.gov 注册

该研究由 RePORT South Africa 和 RePORT Brazil 等合作联盟资助。具体资助来源已在原始发表中披露。所引文章未说明 ClinicalTrials.gov 注册信息。

参考文献

1. Mendelsohn SC, Andrade BB, Araújo-Pereira M, et al. Blood transcriptomic signatures predict poor outcomes in drug-susceptible pulmonary tuberculosis in Brazil. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(9):2211-2225. PMID: 42085241.
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