亮点
- VICTOR试验是迄今为止最大规模的III期随机研究，调查维利西呱在无近期恶化事件的慢性HFrEF患者中的应用。
- 与安慰剂相比，维利西呱在这一人群中并未显著减少心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点。
- 值得注意的是，维利西呱与名义上的心血管和全因死亡率减少有关。
- 安全性特征与先前的维利西呱研究一致，症状性低血压更常见，但严重不良事件与安慰剂相当。
背景
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。当前指南指导下的医疗治疗（GDMT）包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，这些药物显著改善了预后。然而，残留风险仍然存在，尤其是在临床恶化事件之后，这显著增加了住院和死亡风险。
维利西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，靶向在心力衰竭病理生理过程中受损的硝酸盐-sGC-环磷酸鸟苷（cGMP）途径，导致心肌和血管功能障碍。先前的研究，包括VICTORIA试验，已经证实了维利西呱在最近有恶化事件的HFrEF患者中的疗效，显示心血管死亡或心力衰竭住院的风险降低。
VICTOR试验旨在解决维利西呱在无近期心力衰竭加重的HFrEF患者中的效果，这是一个在之前的维利西呱试验中代表性不足的常见且具有临床相关性的亚组。
关键内容
研究设计和患者人群
VICTOR试验是一项跨国、双盲、安慰剂对照的III期随机对照试验，在36个国家的482个中心进行，招募了6105名年龄≥18岁的成人，患有慢性HFrEF（LVEF ≤40%），但过去6个月内无心力衰竭住院或过去3个月内无门诊静脉利尿剂治疗。
患者以1:1的比例随机分配至维利西呱（目标口服剂量10 mg/天）或匹配的安慰剂组，同时接受优化的GDMT。主要复合终点是心血管死亡或首次心力衰竭住院的时间，采用意向治疗分析。安全性结局在至少接受1剂治疗的患者中进行评估。
基线特征
中位年龄为68岁，男性占大多数（76.4%），其中相当一部分（47.5%）无既往心力衰竭住院史。研究人群种族多样，白人参与者占64.4%。总体而言，该研究人群反映了无近期失代偿的稳定慢性HFrEF患者。
主要和次要结局
在中位随访18.5个月期间，维利西呱组和安慰剂组的主要复合终点发生率分别为18.0%和19.1%（HR 0.93；95% CI 0.83–1.04；p=0.22），表明无统计学显著获益。
由于主要终点结果，对次要终点的分析仅作名义解释，显示维利西呱组心血管死亡率降低（HR 0.83；95% CI 0.71–0.97），而心力衰竭住院率差异无统计学意义（HR 0.95；95% CI 0.82–1.10）。维利西呱组全因死亡率也较低（HR 0.84；95% CI 0.74–0.97）。
安全性特征
严重不良事件发生率相当（维利西呱组23.5% vs. 安慰剂组24.6%）。最常见的不良事件是症状性低血压，维利西呱组发生率较高（11.3%）而安慰剂组为9.2%。未出现新的安全性信号，支持维利西呱已知的耐受性。
在维利西呱证据基础中定位VICTOR
之前的关键证据主要来自VICTORIA试验（N Engl J Med, 2020），该试验招募了有近期恶化事件的HFrEF患者，显示主要复合终点的相对风险降低10%。VICTOR的独特患者特征——无近期恶化的稳定HFrEF——表明维利西呱的益处可能在失代偿后更为显著，而不是在稳定的慢性疾病中。
这突显了疾病分期对维利西呱适应症的相关性，符合病理生理驱动的逻辑，即sGC刺激在恶化期间或之后对抗血流动力学和心肌应激的作用。
专家评论
VICTOR试验增强了我们对维利西呱临床作用的理解，澄清了其在无近期恶化的稳定慢性HFrEF中的有限疗效。主要终点无显著获益的结果引发了关于扩大维利西呱使用范围的疑问。
尽管如此，观察到的名义上的心血管和全因死亡率减少值得进一步探讨，可能需要生成假设并开展未来专注于死亡率终点或特定亚群的研究。
从机制上看，维利西呱的效果可能是情境依赖的，在失代偿后的血流动力学和神经激素紊乱中增强，而在稳定疾病中不那么重要。
指南解读可能会强调维利西呱主要用于近期有心力衰竭事件的患者，符合当前ESC和ACC/AHA/HFSA指南，而VICTOR数据则建议避免在稳定人群中超说明书使用。
潜在的研究局限性包括GDMT依从性的异质性和相对较低的事件发生率，反映出一个低风险的人群。试验的规模和国际范围支持其普遍性，但长期结果仍有待阐明。
结论
VICTOR III期试验表明，维利西呱在无近期恶化事件的慢性HFrEF患者中，并未显著减少心血管死亡或心力衰竭住院的复合风险。然而，观察到的心血管和全因死亡率减少值得进一步探索。
这些发现细化了维利西呱的临床适应症，强调了近期恶化作为治疗启动标准的重要性。未来的研究可能集中在机制性洞察、长期结果和响应亚群的识别上。
这项试验为HFrEF的精准治疗做出了重要贡献，整合了临床表型、治疗时机和机制靶向。
参考文献
- Butler J, McMullan CJ, Anstrom KJ, et al.; VICTOR Study Group. Vericiguat in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (VICTOR): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1341-1350. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01665-4. PMID: 40897189.
- Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893. doi:10.1056/NEJMoa1915928.
- McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077.
- Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128.