Vutrisiran在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病中的疗效稳定，合并治疗不影响获益

要点提示

– Vutrisiran是一种RNA干扰药物，可显著降低转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）的全因死亡率和复发性心血管事件。
– 合并使用疾病修饰治疗药物tafamidis或标准心力衰竭药物，并不会影响Vutrisiran的疗效。
– HELIOS-B试验提供了证据，支持在ATTR-CM管理中将Vutrisiran与既往标准治疗安全、有效地联合应用。
– 随访期间，安慰剂组矿物皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）和SGLT2抑制剂的启动率更高，提示不同的管理策略可能存在差异。

研究背景

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）是一种进行性浸润性心肌病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白沉积于心肌组织所致，可导致限制性心力衰竭，并增加发病率和死亡率。疾病修饰治疗，尤其是tafamidis，可通过稳定转甲状腺素四聚体、减少淀粉样蛋白形成而改善预后。然而，心力衰竭的管理通常涉及多种药物，包括β受体阻滞剂、矿物皮质激素受体拮抗剂（MRA）、肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂。Vutrisiran是一种以肝脏转甲状腺素蛋白合成为靶点的RNA干扰（RNAi）治疗药物，近期在HELIOS-B试验中显示出降低死亡率和心血管事件的潜力。明确合并使用tafamidis或心力衰竭药物是否会改变Vutrisiran的治疗效应，对于ATTR-CM患者的优化管理具有重要临床意义。

研究设计与方法

HELIOS-B试验是一项随机、安慰剂对照研究，共纳入654例ATTR-CM患者，分别接受Vutrisiran或安慰剂治疗。该试验的主要复合终点包括全因死亡和复发性心血管事件，如因心力衰竭住院及其他心脏并发症。基线用药评估包括tafamidis、SGLT2抑制剂、MRA、β受体阻滞剂以及RAS抑制剂（ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂）。分析采用时间更新的Lin-Wei-Yang-Ying模型，考察基线用药或新启动药物是否会影响Vutrisiran对临床结局的作用。

主要发现

入组时，40%的患者正在接受tafamidis治疗，且高达77%的患者至少使用了一类心力衰竭药物。研究期间，MRA和SGLT2抑制剂是最常被新启动的治疗药物；在所有心力衰竭药物类别中，安慰剂组的启动率通常更高，提示在未使用Vutrisiran时，常规治疗可能被相应调整。

统计分析显示，任何合并用药与Vutrisiran在该复合终点上的疗效之间均无显著交互作用。具体而言，tafamidis、SGLT2抑制剂、MRA、β受体阻滞剂和RAS抑制剂的交互作用P值分别为0.95、0.59、0.92、0.75和0.82。上述无显著性的交互作用P值提示，无论背景治疗如何，Vutrisiran在生存获益和心血管获益方面的作用均可持续存在。

尽管基线治疗和随机化后启动的药物类型多样，Vutrisiran仍表现出稳定的治疗效应，提示其在不同药物背景下具有一致的疗效。值得注意的是，随访期间未观察到提示不良相互作用或因联合治疗导致疗效受损的安全性信号。

专家点评

HELIOS-B的研究结果为ATTR-CM治疗格局带来了重要进展。既往在将Vutrisiran与已建立的疾病修饰治疗及心力衰竭治疗联合使用方面，临床决策仍存在不确定性。该研究证明其疗效不受背景药物影响，弥补了一个关键证据空白，并支持将RNAi治疗纳入复杂的多模式治疗方案中。

从生物学机制上看，Vutrisiran通过降低转甲状腺素蛋白生成，与tafamidis稳定循环四聚体的作用机制互补，可能在不发生药效学干扰的前提下带来叠加获益。与此同时，维持或启动心力衰竭药物对于症状管理仍然至关重要，并可能改善RNAi治疗无法直接影响的血流动力学和神经体液因素。

其局限性包括：用于评估长期相互作用效应的随访时间相对较短，以及HELIOS-B入组人群在某些人口学和临床特征上较为集中，可能限制结果的外推性。后续真实世界研究及进一步机制研究将有助于明确最佳治疗联合方案及其排序。

结论

HELIOS-B研究有力表明，在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病中，Vutrisiran降低死亡率和复发性心血管事件的疗效并不受合并使用tafamidis或常用心力衰竭药物的显著影响。这些发现支持一种统一的治疗策略，即将疾病修饰性RNA干扰治疗与稳定转甲状腺素四聚体及常规心力衰竭管理相结合，以优化患者结局。临床医生可放心在其他治疗基础上启动或继续使用Vutrisiran，而无需担心疗效下降，从而推动这一复杂心肌病的全面管理。

资助与ClinicalTrials.gov

HELIOS-B试验（NCT04153149）由Vutrisiran生产商Alnylam Pharmaceuticals资助。资助方未影响数据分析或结果解释。

参考文献

1. Abovich A, Fontana M, Claggett B, et al. Influence of Disease-Modifying Therapy on the Efficacy of Vutrisiran in Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 5; PMID: 42669069.
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