CAR-T治疗在老年人中的心血管风险：来自美国 Medicare 数据的启示

研究亮点

• 在美国一项覆盖全国的队列研究中，纳入了3,000余名年龄≥65岁的 Medicare 受益人接受嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）治疗，其中5.8%发生了主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）。
• 急性心力衰竭是最常见的心血管并发症，其次为缺血性卒中和出血性卒中。
• 既往存在的心房颤动/心房扑动、心肌病和脑血管疾病均与更高的MACE风险独立相关。
• MACE的发生与住院期间及出院后1年死亡率显著升高相关，提示需加强心血管监测与管理。

研究背景

嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）治疗已改变复发性血液系统恶性肿瘤的治疗格局，为传统治疗失败的患者带来了更好的生存获益。然而，随着此类细胞免疫治疗的应用日益广泛，尤其是在合并症较多的老年患者中，心血管不良事件的担忧逐渐显现。既往关于CAR-T相关心血管毒性的资料仍然有限，且主要来自临床试验，而这些试验往往对老年及多病共存患者代表性不足。因此，明确真实世界老年人群中CAR-T治疗后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的发生率、危险因素及结局，对于优化患者筛选和支持治疗方案至关重要。

研究设计

本回顾性队列研究分析了美国2018—2023年期间接受住院CAR-T治疗的65岁以上 Medicare 按服务收费（fee-for-service）受益人。研究评估了CAR-T给药前12个月内的基线患者特征及心血管合并症。主要结局为主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE），其定义为复合终点，包括急性心力衰竭、心源性休克、心肌梗死、心脏压塞、室性心律失常、完全性房室传导阻滞或卒中（缺血性或出血性）。研究采用多变量回归模型，并校正人口学因素、血液系统恶性肿瘤类型及基线心血管合并症，以识别MACE的独立预测因素。同时评估了MACE与住院期间及出院后1年内死亡率之间的相关性。

主要结果

共纳入3,292名接受CAR-T治疗的 Medicare 受益人。191例患者发生MACE，发生率为5.8%。最常见的MACE事件为急性心力衰竭（3.1%），其次为缺血性卒中（1.3%）和出血性卒中（1%）。该复合终点涵盖了输注后出现的一系列严重心血管并发症。

多变量校正显示，治疗前存在心房颤动/心房扑动者发生MACE的比值比增加52%（调整后比值比［adjusted odds ratio, aOR］1.52；95% CI，1.08–2.16）。心肌病带来的风险最高，MACE发生优势比增加超过2倍（aOR 2.49；95% CI，1.75–3.54）。脑血管疾病同样使风险增加约1倍（aOR 2.40；95% CI，1.30–4.43）。值得注意的是，在2021年至2023年的亚队列中，MACE与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）及高等级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）显著相关，提示免疫毒性与心血管事件之间可能存在相互作用。

发生MACE的患者住院死亡率显著升高（aOR 16.9；95% CI，11.0–26.1），反映了心血管并发症所带来的严重急性风险。此外，MACE还可预测较差的长期生存结局，出院后1年内死亡风险增加91%（调整后风险比［adjusted hazard ratio, aHR］1.91；95% CI，1.46–2.49），进一步说明心血管事件对总体预后的影响。

专家点评

该研究为迄今为止关于CAR-T相关心血管毒性在老年及合并症较多患者中的最大规模真实世界证据，可对临床试验数据形成补充。MACE发生率相对适中（5.8%），提示此类事件并非普遍发生，但一旦出现即具有重要临床意义。研究识别出心血管及脑血管合并症为独立危险因素，强调了CAR-T治疗前进行全面心血管评估的必要性。MACE与ICANS及CRS等免疫毒性的相关性提示，全身炎症和免疫激活可能介导心脏毒性，这与较小队列研究提出的机制假说一致。

不过，该研究亦存在局限性，包括依赖行政理赔数据，以及某些细致心血管诊断可能存在编码不足。缺乏左心室功能、生物标志物水平或事件详细时间点等精细临床数据，限制了机制层面的深入解释。此外，由于该队列仅包括 Medicare 按服务收费受益人，研究结果未必可推广至更年轻人群或其他保险模式人群。

从临床角度看，这些结果支持进一步强化心血管监测流程，并在高危患者接受CAR-T治疗前采取积极预防策略，例如优化心力衰竭治疗和卒中预防。此外，未来的前瞻性研究应进一步探索心血管生物标志物、影像学检查及干预措施，以降低CAR-T治疗期间及之后的风险。

结论

总之，这项覆盖全国的老年CAR-T治疗人群大型研究显示，主要不良心血管事件的发生率为5.8%，且与住院期间及出院后1年死亡率显著升高相关。既往存在心房颤动、心肌病或脑血管疾病的患者风险最高。CAR-T相关全身免疫毒性与心血管并发症之间的相互作用仍有待进一步研究。这些发现强调，在接受血液系统恶性肿瘤细胞免疫治疗的快速增长人群中，整合性心脏肿瘤学（cardio-oncology）管理对于优化预后至关重要。

资助与 ClinicalTrials.gov

原始研究未注明资助来源或注册试验编号。未来专门设计的前瞻性研究应考虑进行试验注册，并提供详细的资金披露信息。

参考文献

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