恩格列净在2型糖尿病不同患者亚组中均显示一致的心血管获益：EMPRISE真实世界研究启示

要点

• 与DPP4抑制剂和GLP-1受体激动剂相比，恩格列净在老年2型糖尿病患者中可显著降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、心力衰竭住院（hospitalization for heart failure，HHF）以及全因死亡（all-cause mortality，ACM）。
• 其心血管保护获益在不同社会人口学亚组中保持一致，包括年龄、性别、种族/族裔和社会经济状况。
• 既往已患心血管疾病的患者可获得更大的绝对风险降低，尤其是在心力衰竭结局方面。
• 这项基于Medicare数据的大型真实世界分析与随机临床试验相互补充，进一步支持恩格列净在临床实践中的广泛适用性。

研究背景

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）是全球重要的健康挑战，其特征是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、心力衰竭以及过早死亡风险增加。尽管糖尿病药物治疗不断进步，心血管并发症仍是该人群致病和致死的主要原因。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂等新型降糖药在关键随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）中已显示出超越降糖作用的明确心血管保护效应。然而，在常规临床环境中，这些获益在不同患者群体中的差异仍有待进一步阐明，尤其需要考虑不同社会人口学因素及既存心血管疾病的影响。

恩格列净是获批用于血糖控制和降低心血管风险的代表性SGLT2抑制剂。虽然EMPA-REG OUTCOME等RCT已证实其具有稳健的心血管获益，但反映更广泛患者人群、包括老年患者及合并症患者的真实世界证据，对于临床决策尤为重要。EMPRISE研究旨在评估在65岁及以上Medicare人群中，恩格列净心血管效应在不同社会人口学及临床亚组中的一致性。

研究设计

这项观察性真实世界研究使用2014年至2020年的Medicare索赔数据，纳入≥65岁、接受恩格列净治疗启动的T2D成人患者。对照组包括启动二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP4is）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）的患者，这两类也是常用降糖药。研究采用倾向评分匹配，以平衡基线人口学特征、临床特征及心血管风险谱，从而降低混杂偏倚。

主要心血管终点包括主要不良心血管事件（MACE）——由心肌梗死、卒中和全因死亡（ACM）构成——心力衰竭住院（HHF）以及单独的ACM。研究分别计算风险比（hazard ratios，HRs）和发生率差（incidence rate differences，IRDs），以评估相对和绝对风险降低。亚组分析考察了年龄组（65–74岁 vs. ≥75岁）、性别、种族/族裔、社会经济指标以及基线是否存在心血管疾病的异质性。

主要结果

与DPP4is相比，启动恩格列净可显著降低心血管事件风险，包括MACE风险降低约23%（HR 0.77，99.9% CI 0.69–0.85）、HHF风险降低28%（HR 0.72，99.9% CI 0.67–0.79）以及ACM风险降低34%（HR 0.66，99.9% CI 0.57–0.76）。按绝对值计算，每1000人年发生率差分别为MACE −10.3、HHF −18.3、ACM −8.6，提示具有临床意义的获益。

与GLP-1RAs相比，恩格列净在HHF方面表现出幅度较小但具有统计学意义的12%风险降低（HR 0.88，99.9% CI 0.81–0.95），每1000人年绝对发生率差为−6.9例。与GLP-1RAs相比，MACE或ACM未观察到显著差异。

至关重要的是，亚组分析显示在各社会人口学参数之间不存在显著效应异质性，支持男性和女性、不同种族/族裔群体以及不同社会经济层级中均可获得一致获益。数值趋势提示，≥75岁患者的绝对获益略高于65–74岁患者。

基线心血管疾病状态对绝对治疗效应影响更为明显，而对相对治疗效应影响不大。既往已存在CVD的患者获得更大的绝对事件减少，尤其是在HHF方面，进一步强调了恩格列净在二级预防中的价值。

专家点评

EMPRISE研究将恩格列净的证据基础从受控临床试验环境稳健拓展至真实世界Medicare患者，回应了其在老年人群及弱势人群中的可推广性这一关键问题。不同人群中疗效一致，缓解了关于人口学特征或社会决定因素导致治疗反应差异的担忧。

这些结果与EMPA-REG OUTCOME和DECLARE-TIMI 58等主要RCT相一致并形成补充，后者已证实SGLT2抑制剂具有心血管和肾脏获益。基线存在CVD患者中观察到更大的绝对风险降低，进一步支持指南推荐将恩格列净用于T2D患者的心血管二级预防。

基于索赔数据研究的局限性包括可能存在残余混杂、缺乏更细致的临床数据（如血糖控制指标或生活方式因素），以及事件判定依赖诊断编码。尽管如此，严格的倾向评分匹配和大样本量提高了结果的稳健性。

从机制上看，恩格列净通过多条途径改善心血管结局，不仅限于降糖作用，还包括促进排钠、降低血压、改善心肌代谢，以及减轻心脏重构和纤维化。

结论

这项全面的真实世界分析证实，在老年T2D患者中，恩格列净可显著降低主要心血管事件、心力衰竭住院和死亡风险，并且在不同社会人口学群体中均可获得一致获益。既往存在心血管疾病的患者可获得更大的绝对获益，凸显了恩格列净在心血管风险管理中的关键作用。

临床医生应在不同T2D患者的治疗路径中尽早考虑使用恩格列净，充分利用其已证实的心血管和生存获益。未来仍需进一步研究其在更广泛人群中的长期效应，并纳入以患者为中心的结局指标。

资金来源与ClinicalTrials.gov

EMPRISE研究由恩格列净生产商Boehringer Ingelheim资助。ClinicalTrials.gov注册信息及更多详情可通过已发表研究链接获取。

参考文献

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