Trogocytosis 介导的 CLDN18.2 获得削弱 CD8+ T 细胞抗肿瘤免疫并驱动胰腺癌进展

研究亮点

– 胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中的 CD8+ T 细胞可通过 trogocytosis 从肿瘤细胞获得 CLDN18.2，导致 T 细胞活化和细胞毒性受损。
– 由 trogocytosis 介导的 CLDN18.2 表达可通过促进 β-catenin 降解，抑制肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞的葡萄糖摄取和糖酵解。
– 带有 CLDN18.2 的 CD8+ T 细胞优先迁移至骨髓，并通过 IL1α 诱导造血干细胞向髓系分化偏移，进而引发全身性免疫衰老。
– 采用 PC18.1 肽靶向 CLDN18.2/β-catenin 相互作用，可改善临床前模型中的免疫治疗应答并抑制 PDAC 进展。

研究背景与疾病负担

胰腺导管腺癌（PDAC）仍是全球最致命的恶性肿瘤之一，其特点为诊断晚、进展快且对常规治疗耐受。免疫抑制性肿瘤微环境，尤其是功能失调的肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞，是导致预后不良和免疫治疗应答率低的重要因素。Claudin18.2（CLDN18.2）是一种主要表达于上皮细胞的紧密连接蛋白，已被认为是 PDAC 中的肿瘤相关抗原和潜在治疗靶点。然而，除维持紧密连接外，其功能影响，尤其是在免疫调控中的作用，长期以来并不清楚，直到近期研究揭示其可通过 trogocytosis 介导免疫逃逸。

研究设计

本项综合性转化研究采用多种先进模型，探讨 trogocytosis 相关 CLDN18.2 在 CD8+ T 细胞及 PDAC 进展中的作用。研究建立了人源化 hCD34+ 造血干细胞移植小鼠、基因工程 KPC 小鼠（Trp53R172H、KrasG12D 并结合胰腺特异性 Cre）以及 Cldn18.2 敲除模型，以模拟人类疾病及遗传调控情况。患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）和类器官模型进一步增强了临床相关性。研究工具包括多参数流式细胞术用于定量免疫细胞表型，免疫荧光用于组织内蛋白定位，单细胞 RNA 测序用于转录谱分析，以及免疫共沉淀联合质谱分析（immunoprecipitation coupled with mass spectrometry，IP-MS）用于阐明蛋白—蛋白相互作用。

主要发现

• CD8+ T 细胞通过 trogocytosis 获得 CLDN18.2： 研究证实，肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞可通过 trogocytosis 直接从 PDAC 肿瘤细胞获得 CLDN18.2。该过程是一种免疫细胞从靶细胞捕获膜片段的主动机制。被 CLDN18.2“包裹”的 CD8+ T 细胞其活化标志物下降，细胞毒功能受损，从而促进免疫抑制性微环境形成。
• 代谢重编程导致细胞毒性减弱： CD8+ T 细胞上的 CLDN18.2 结合可抑制关键代谢通路，尤其是葡萄糖摄取和糖酵解，而二者对于 T 细胞效应功能至关重要。从机制上看，CLDN18.2 与 β-catenin 的 N 端区域 C 末端结构域发生相互作用，促进其在 GSK3β 和 CK1α 位点磷酸化。继而增强 β-catenin 的泛素化和蛋白酶体降解，导致 β-catenin 蛋白水平降低。β-catenin 是调控 T 细胞代谢和活性的关键因子。
• 系统性免疫衰老级联反应： 带有 CLDN18.2 的 CD8+ T 细胞可通过 CXCL12/CXCR4 轴优先归巢至骨髓。在骨髓中，这些细胞通过增加 IL1α 分泌，使造血干细胞向髓系分化偏移，并诱导系统性免疫衰老。该发现揭示了局部肿瘤免疫逃逸与系统性免疫老化之间的新联系，或可解释 PDAC 患者广泛存在的免疫抑制现象。
• 治疗靶向与临床前验证： 研究设计的特异性肽 PC18.1 可阻断 CD8+ T 细胞中 CLDN18.2/β-catenin 的相互作用，恢复 β-catenin 水平、葡萄糖代谢及细胞毒性。在小鼠模型中，PC18.1 肽可增强 PDAC 对免疫治疗的敏感性，并显著抑制肿瘤生长。这些数据提示，干预 trogocytosis 相关的 CLDN18.2 功能，可能是一种克服免疫抑制并改善临床结局的有前景治疗策略。

专家点评

该研究有力表明，肿瘤细胞与免疫细胞之间通过 trogocytosis 进行膜蛋白交换，能够主动重塑免疫细胞的代谢和功能。研究结果将 CLDN18.2 的作用从紧密连接延伸到 PDAC 中 CD8+ T 细胞上的负性免疫检查点。β-catenin 参与其中的机制解释了代谢重编程与细胞毒功能障碍之间具有生物学合理性的联系。多种具有临床相关性的动物模型及患者来源类器官的严谨使用，增强了其转化潜力。然而，仍需进一步临床验证以评估其在人类中的安全性、剂量及疗效。此外，探索该机制是否同样存在于其他表达 CLDN18.2 的实体瘤中，可能扩大其治疗影响。总体而言，该研究契合当前日益重视代谢调控在有效抗肿瘤免疫中核心地位的新范式，并为重振 PDAC 中耗竭 T 细胞提供了一个新的可靶向轴。

结论

本研究明确证明，CD8+ T 细胞通过 trogocytosis 获得 CLDN18.2 后，可经由 β-catenin 降解破坏其代谢程序和细胞毒能力，从而促进胰腺癌进展及系统性免疫衰老。采用 PC18.1 肽等药物靶向该通路，提供了一种基于机制的新策略，可增强 PDAC 患者对免疫治疗的敏感性，并有望改善生存结局。这些发现凸显了破坏肿瘤—免疫细胞膜相互作用、并重启 T 细胞代谢在对抗这一高度耐药性胰腺癌中的治疗潜力。

资助与 ClinicalTrials.gov

原始研究注明其经费来源于多个学术及政府机构（详见原文发表）。目前尚无与 PC18.1 肽干预相关的注册临床试验；后续临床转化仍需正式开展试验设计。

参考文献

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