儿童及青年分化型甲状腺癌幸存者第二原发恶性肿瘤的长期风险：一项跨四十年的真实世界研究

重点提示

• 儿童、青少年及青年成人（children, adolescents, and young adults，CAYA）分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）幸存者发生第二原发恶性肿瘤（second primary malignancies，SPMs）的风险，较匹配的无癌对照升高50%。
• 放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗与SPM风险的剂量依赖性升高相关，且幸存者总体死亡率更高。
• 与对照相比，DTC幸存者中SPM出现更早，提示除初始肿瘤缓解后的常规随访外，还需要更长期的监测。
• 20岁前确诊的幸存者SPM发生率较低，但鉴于其更年轻的年龄及治疗后的较长生存期，仍需延长随访。

研究背景

分化型甲状腺癌（DTC）是儿童、青少年及青年成人（CAYA）中最常见的内分泌恶性肿瘤。尽管DTC总体预后通常较好，整体生存率超过95%，但发病率上升以及放射性碘（RAI）治疗的广泛应用，引发了对远期不良影响的关注。其中，第二原发恶性肿瘤（SPMs）的发生是具有临床意义的晚期效应，可能影响幸存期生活质量和寿命。此外，年轻患者在治疗后面临长达数十年的风险，但该人群中SPMs与死亡率的真实世界流行病学特征仍未被充分阐明。本研究旨在量化CAYA DTC幸存者在四十年内的SPM风险和全因死亡率，并评估RAI治疗对这些结局的影响。

研究设计与方法

本回顾性队列研究使用了Clalit Health Services 1982年至2022年的完整电子健康记录。研究队列纳入5267例40岁前诊断为DTC且诊断后至少存活2年的患者。其中，497例患者（约9.5%）在20岁前确诊。每位幸存者按出生年份、性别、族裔和社会经济状况匹配4名无癌对照，最终获得21062名对照。

主要结局为SPMs发生率，次要结局包括SPM潜伏期和全因死亡率。采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），比较幸存者与对照的SPM风险，并按RAI治疗次数（未接受、1次或2次及以上）分层分析其影响。统计学显著性以p值<0.05为标准。

主要发现

研究显示，DTC幸存者的SPMs发生率显著高于对照，分别为每10万人年500例与360例（HR 1.50，95% CI 1.34–1.67）。SPM发生的中位潜伏期在幸存者中更短（13.8年），而对照为15.1年（p=0.042），提示该人群恶性肿瘤风险加速出现。

最年轻亚组（20岁前确诊）表现出较低的绝对SPM发生率（5.6% vs. 9.0%；p=0.012），但其随访时的年龄明显更小（中位33岁 vs. 20–40岁确诊者的47岁），因此对其终身风险的解读需谨慎。

RAI治疗与SPM风险升高呈强烈的剂量依赖性相关。与未接受RAI的幸存者相比，接受1次RAI者风险几乎增加1倍（HR 1.91，CI 1.52–2.40）；接受2次及以上RAI者风险显著升高（HR 2.73，CI 2.13–3.50）。值得注意的是，总体死亡率较低（2.8%），与对照相近（2.5%），但发生SPMs和/或接受RAI治疗的幸存者死亡率更高（p < 0.001）。

专家点评

本研究以真实世界数据有力证明，SPMs是CAYA DTC幸存者重要的远期不良结局，且与累积RAI暴露密切相关。研究结果进一步支持当前指南建议：RAI应谨慎使用，并依据风险进行个体化决策，而非常规一律应用，尤其是在低危疾病中。观察到SPM更早发生，提示需要建立覆盖治疗后数十年的长期纵向监测模式。

回顾性研究固有的局限包括潜在残余混杂，以及缺乏关于RAI剂量学、SPM组织学亚型和遗传易感性的详细数据。尽管如此，较大规模、种族/族裔多样的人群及较长随访时间提高了结果的普适性。20岁前确诊患者SPM发生率较低，可能主要反映其相对于寿命而言随访时间更短，这也强调了持续监测至成年期的重要性。

从生物学角度看，RAI产生的辐射暴露可通过诱导甲状腺外组织DNA损伤而发挥致癌作用。该关联支持进一步开展精准肿瘤学相关研究，并探索新型生物标志物，以更精细地分层SPM风险。

结论

在长达四十年的观察中，儿童及青年成人DTC幸存者发生第二原发恶性肿瘤的风险显著升高，且累积RAI治疗会进一步加重这一风险。尽管总体死亡率仍较低，但SPMs发生与RAI暴露的组合与远期死亡率升高相关。这些证据强调，在权衡RAI治疗获益的同时，必须重视其远期风险，并根据个体风险特征调整治疗强度。尤其对于早年确诊者，建议进行终身、长期的SPMs监测。

临床医生应就RAI适应证开展共同决策，并向幸存者说明持续随访的必要性。未来若能整合分子标志物开展前瞻性研究，或可进一步优化风险分层并支持个体化生存者管理。

资助与试验注册

本研究由Clalit Health Services的机构资源支持。由于本研究为回顾性观察性队列研究，因此不适用临床试验注册。

参考文献

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