rVSVΔG-LASV-GPC 拉沙热疫苗在1期试验中显示出广泛的免疫原性和可接受的安全性

亮点

– 在健康成人中，复制能力的 rVSVΔG-LASV-GPC 疫苗在广泛剂量范围内诱导了强大的结合抗体和中和抗体及细胞免疫反应。

– 未观察到与疫苗相关的严重不良事件或感觉神经性听力损失；反应原性与剂量相关且短暂。

– 血浆、尿液或唾液中均未检测到感染性疫苗病毒，免疫反应与多种拉沙热病毒谱系发生交叉反应。

背景

拉沙热是一种在西非部分地区流行的动物源性病毒性出血病，对区域发病率和死亡率有显著贡献。根据来源和年份的不同，估计数字有所不同，但拉沙病毒 (LASV) 每年可能引起数万例有症状感染和数千例死亡，经常发生院内传播，医护人员面临巨大风险。目前没有许可的拉沙热疫苗，预防措施依赖于感染控制、鼠类控制和支持性护理。鉴于疾病负担、偶尔的国际传播和流行放大的潜力，对有效疫苗的需求尚未得到满足。

重组水泡性口炎病毒 (rVSV) 载体已成功用于埃博拉病毒疫苗 (rVSV-ZEBOV)，建立了快速免疫反应的单剂量复制能力载体疫苗的先例。rVSVΔG-LASV-GPC 是一种复制能力的 rVSV 载体，其中 VSV 糖蛋白基因被拉沙病毒糖蛋白复合物 (GPC) 替换，设计用于以刺激体液和细胞免疫反应的方式呈现 LASV 抗原。

研究设计

这项随机、双盲1期试验在美国和利比里亚的多个地点招募了114名18-50岁的健康成年人。参与者接受了安慰剂或不同剂量方案的 rVSVΔG-LASV-GPC 静脉注射：单剂量 2×10^4、2×10^5、2×10^6 或 2×10^7 空斑形成单位 (PFU)，或两次 2×10^7 PFU 的剂量，间隔6至20周。主要终点是通过主动和被动不良事件 (AEs) 评估的安全性。由于拉沙热可能导致感觉神经性听力损失，因此在接种前和接种后进行了正式的听力测试。次要终点包括测量针对 LASV GPC 的结合抗体和中和抗体、细胞免疫反应以及在血浆、尿液和唾液中检测疫苗载体衍生的病毒 RNA 和感染性病毒 (PFU)。

关键发现

安全性和反应原性

未报告与疫苗相关的严重不良事件。局部反应原性（注射部位疼痛、红斑）在所有剂量组中都很轻微。系统反应原性（发热、肌痛、疲劳、头痛）以剂量依赖方式发生，在个别病例中从轻度到重度不等，但事件发生早且短暂。总体耐受性特征与使用其他 rVSV 载体疫苗的经验相似，即早期系统症状可能发生但几天内会自行缓解。

重要的是，正式听力测试未检测到研究参与者的疫苗相关感觉神经性听力损失。鉴于拉沙病毒感染本身与听力后遗症有关，将听力测试纳入安全性评估是本试验方法学上的一个重要优势。

载体检测和脱落

在血浆、尿液和唾液中评估了载体衍生的病毒 RNA；尽管在复制能力载体中预期会出现短暂的 rVSV RNA 信号，但研究人员在测试的时间点未从血浆、尿液或唾液中回收到感染性疫苗病毒 (PFU)。这一发现减少了在测试时间点和该人群中感染性载体脱落的担忧，尽管检测窗口和采样密度限制了在所有条件下对脱落风险的绝对结论。

免疫原性

所有剂量组均诱导了强大的体液和细胞免疫反应。针对 LASV GPC 的结合抗体滴度在所有剂量组中显著高于基线，并在论文报告的随访期内保持持久。检测到了中和抗体反应，并且对西非常见的多种 LASV 谱系具有交叉反应性。细胞反应（可能是通过 ELISpot 和/或细胞内细胞因子染色测量的，符合标准疫苗免疫学实践）也非常强大和持久，支持诱导协调的适应性免疫反应，而不仅仅是体液免疫反应。

研究报告了广泛剂量范围内的免疫原性。即使较低剂量也产生了可测量的反应，而较高剂量增加了反应原性但没有明显的安全信号。评估了 2×10^7 PFU 的两剂量方案，但论文强调，单剂量在整个剂量范围内产生了持久的免疫激活，这与之前 rVSV 疫苗的关键驱动因素——单剂量目标一致。

临床和转化背景

这些1期试验结果使 rVSVΔG-LASV-GPC 成为一种有前景的拉沙热疫苗候选者。没有严重的安全信号、未检测到疫苗衍生的感染性病毒以及跨谱系的中和抗体和细胞免疫的生成，都是安全性和潜在有效性的重要早期指标。

与之前的 rVSV 载体疫苗进行比较是有启发性的。已获得许可的 rVSV-ZEBOV 埃博拉疫苗同样产生了短暂的反应原性和强大的免疫原性，并在环形疫苗接种试验中证明了有效性。rVSVΔG-LASV-GPC 利用了相同的平台优势——单剂量潜力、强烈的先天/适应性刺激——同时提出了需要继续监测的载体特定考虑因素，如预先存在的抗载体免疫力（VSV 有限）和复制能力载体生物学。

专家评论和局限性

试验的优势包括其随机、双盲设计；在非流行区（美国）和流行区（利比里亚）的登记；正式听力监测；以及包括跨谱系中和在内的全面免疫学检测。CEPI 和 NIAID 的资助支持了这些严格的试验方法和多样化的登记。

然而，作为1期试验，该试验存在固有的局限性，限制了立即的政策结论。样本量（114 名参与者）和健康的成人年龄范围（18-50 岁）限制了罕见不良事件的检测，并排除了关键目标人群，如儿童、孕妇、老年人和免疫功能低下者。该试验未设计用于评估针对临床拉沙热的疫苗效力，因此 LASV 的保护性免疫相关因素尚未定义，尚不清楚哪些测量的免疫参数——结合效价、中和抗体效价、特定 T 细胞亚群——将转化为临床保护。

虽然未从测试样本中回收到感染性疫苗病毒，但时间采样计划可能会错过短暂的脱落窗口。后续研究中的连续或更频繁的早期采样，以及在现实条件下的评估（更高的合并症负担、并发感染）将是重要的。此外，超过报告的随访间隔的长期持久性和可能需要加强剂的问题仍未解决。

对流行人群的普遍性将需要在西非进行更大规模的试验，以充分评估安全性信号、不同遗传背景和背景暴露下的免疫原性以及现实世界的有效性。鉴于载体的复制能力，特殊人群如孕妇和儿科队列将需要仔细、逐步的评估。

意义和下一步行动

这些数据支持 rVSVΔG-LASV-GPC 进入更大规模的2期和效力试验，以解决关键的知识空白：针对有症状拉沙热的疫苗效力、保护持续时间、最佳剂量和时间表（单剂量与两剂量）、保护性免疫相关因素、脆弱人群的安全性以及操作考虑因素，如热稳定性、生产规模扩大等。

操作上，有效的拉沙热疫苗将有几种部署场景：对高危人群（医护人员、高流行地区居民）进行预防性免疫接种、在疫情暴发期间进行环形疫苗接种，如果在儿童和孕妇中证明了长期保护和安全性，则可能将其整合到常规免疫接种中。疫苗策略还将取决于成本、冷链要求和生产能力——这些领域由 CEPI 和全球合作伙伴发挥重要作用。

结论

rVSVΔG-LASV-GPC 的1期试验在健康成人中显示了令人鼓舞的安全性和强大的免疫原性平衡。该疫苗在不同剂量下诱导了结合抗体和跨谱系中和抗体及细胞反应，仅导致短暂的反应原性，并且在测试的液体中未产生可检测到的感染性载体脱落。这些结果为在流行环境中推进更大规模的试验提供了依据，以确定效力、保护持续时间和更广泛人群的安全性。如果后续试验确认了临床保护和目标群体中的可接受安全性，rVSVΔG-LASV-GPC 可能成为减少西非拉沙热负担和控制疫情的重要工具。

资金来源和临床试验注册号

由流行病防范创新联盟 (CEPI) 和国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT04794218。泛非洲临床试验注册号：PACTR2021106625781067。

参考文献

1. Malkin E, Zaric M, Kieh M, et al.; rVSVΔG-LASV-GPC Study Group. Safety and Immunogenicity of an rVSV Lassa Fever Vaccine Candidate. N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1807-1818. doi: 10.1056/NEJMoa2501073. PMID: 41191941.

2. 世界卫生组织. 拉沙热事实说明. （当前估计和指导可在 WHO 网站获取。）

3. Henao-Restrepo AM, Longini IM, Egger M, et al.; rVSV-ZEBOV 在埃博拉疫情环境中的效力——环形疫苗接种试验（平台比较）。N Engl J Med. 2017;377(22):2345-2355. （代表 rVSV 平台在疫情疫苗接种中的性能。）