单次低剂量伯氨喹 (0.25 mg/kg) 在儿童和成人中安全有效，可阻断恶性疟原虫传播

亮点

– 汇集了来自23项研究的6056名个体患者的荟萃分析显示，单次低剂量伯氨喹 (0.25 mg/kg) 联合青蒿素类复方药物 (ACT) 显著降低了第7天的配子体阳性率（调整后的比值比 [aOR] 0.34，95% 置信区间 0.22–0.52）和随时间推移的蚊媒感染性（每天的 aOR 0.02，95% 置信区间 0.01–0.07）。

– 其疗效和安全性在各年龄组（包括5岁以下儿童）、ACT 配伍药物和传播强度方面保持一致；在目标剂量 0.25 mg/kg 下未观察到 >25% 的血红蛋白下降或 ≥2 级不良事件的增加。

– 该研究支持在面临青蒿素部分耐药威胁的地区更广泛地使用单次低剂量伯氨喹，并强调需要开发儿童友好的伯氨喹剂型和部署策略。

背景

中断恶性疟原虫的进一步传播是疟疾控制和消除策略的核心。成熟的配子体（在人体血液中循环的有性阶段寄生虫）对于感染按蚊至关重要；能够清除配子体的药物因此可以减少群体水平上的传播。伯氨喹是一种 8-氨基喹啉，对成熟的恶性疟原虫配子体具有强烈的杀灭作用。由于伯氨喹可能引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏者的溶血，因此其在项目中的应用受到安全性的限制，尤其是在年幼儿童和高负担环境中。

自世界卫生组织推荐单次低剂量 (0.25 mg/kg) 伯氨喹作为恶性疟原虫疟疾的配子体杀灭剂以来，关于其在儿童中的安全性、是否需要常规 G6PD 测试以及其益处是否因传播强度或 ACT 配伍药物的不同而有所变化的问题一直存在争议。由 WWARN 儿童伯氨喹用于恶性疟原虫传播阻断研究小组领导的《柳叶刀传染病》2025年个体患者数据荟萃分析通过汇总前瞻性试验的数据来解决这些问题，这些试验评估了单剂量伯氨喹 (≤0.75 mg/kg) 加 ACT 在患有非复杂性恶性疟原虫疟疾的患者中的应用。

研究设计和方法

这是一项系统回顾和个体患者数据荟萃分析。数据库检索至 2024 年 4 月 3 日，符合条件的研究包括至少招募了一名 15 岁以下儿童且包含接受单次伯氨喹剂量 (≤0.75 mg/kg) 加 ACT 的研究组的前瞻性研究。排除标准包括大规模药物管理研究、健康志愿者研究、重症疟疾或混合感染。

研究者提供了去标识化的个体患者数据。对于疗效分析，研究需要在入组时和随访期间（第 3 天、第 7 天或第 14 天）测量传播潜力（显微镜或分子检测的配子体血症、蚊子喂养试验）。安全性分析要求在第 7 天及之后报告血红蛋白/血细胞比容测量值或不良事件。主要分析终点包括第 7 天的配子体携带率和感染蚊子的概率；安全性终点包括临床上相关的血红蛋白下降（>25% 下降）和第 28 天前的不良事件。回归模型使用随机研究站点截距来考虑聚类效应。分析已注册为 PROSPERO（CRD42021279363 安全性；CRD42021279369 疗效）。

人群和干预措施

从 30 项符合条件的研究中获得了 23 项研究的个体患者数据，共包括 16 个国家的 6056 名患者。按年龄分布：1171 名（19.3%）幼童（<5 岁），2827 名（46.7%）较大儿童（5 至 <15 岁），2058 名（34.0%）成人（≥15 岁）。伯氨喹给药方案各异，但主要比较集中在单次低剂量目标 0.25 mg/kg 联合常用 ACTs（青蒿琥酯-卢奎宁 [AL] 或双氢青蒿素-哌喹 [DHA-PPQ]）。部分患者因剂量变异接受了较低剂量（<0.2 mg/kg）。

关键发现：疗效

将单次低剂量伯氨喹 (0.2–0.25 mg/kg) 联合 ACTs 显著降低了第 7 天的配子体携带率（调整后的比值比 [aOR] 0.34，95% 置信区间 0.22–0.52；p<0.001）。伯氨喹给药后，蚊子感染性的丧失时间也显著缩短（每天的 aOR 0.02，95% 置信区间 0.01–0.07；p<0.001），表明传播性的快速中断。

重要的是，亚组分析未发现治疗效果在不同年龄段之间存在差异。伯氨喹对第 7 天配子体阳性率的影响在幼童（<5 岁）与较大儿童（aOR 1.08，95% 置信区间 0.52–2.23；p=0.84）或成人（aOR 0.50，95% 置信区间 0.20–1.25；p=0.14）之间无显著差异。感染性结果的类似不显著差异也得到了观察（例如，幼童 vs 较大儿童 aOR 1.36，95% 置信区间 0.07–27.71；p=0.84），尽管感染性比较的置信区间较宽，因为蚊子喂养试验的数量较少。

传播环境（低 vs 中高）不影响伯氨喹对配子体血症（aOR 1.07，95% 置信区间 0.46–2.52；p=0.86）或感染性（aOR 0.18，95% 置信区间 0.01–2.95；p=0.23）的疗效。

不同 ACT 配伍药物之间的比较总体上令人放心：在伯氨喹目标剂量为 0.25 mg/kg 时，DHA-PPQ 与 AL 对配子体清除的效果相似（第 7 天 aOR 1.56，95% 置信区间 0.65–3.79；p=0.32）。然而，当伯氨喹剂量 <0.2 mg/kg 时，接受 DHA-PPQ 治疗的患者持续配子体血症的可能性高于接受 AL 治疗的患者（第 7 天 aOR 5.68，95% 置信区间 1.38–23.48；p=0.016），这表明伯氨喹剂量不足可能会削弱其益处，尤其是在与某些 ACTs 联用时。

关键发现：安全性

安全性分析重点关注临床上重要的血红蛋白下降和不良事件。在伯氨喹目标剂量为 0.25 mg/kg 时，无论年龄组、传播环境或 G6PD 状态如何，均未增加 >25% 血红蛋白浓度下降的风险。伯氨喹组和非伯氨喹组之间 ≥2 级不良事件和严重不良事件的风险相似，包括幼童。

这些发现提供了令人放心的证据，表明单次低剂量伯氨喹 0.25 mg/kg 在所研究人群中具有可接受的安全性。然而，由于汇总数据集虽然庞大，但仍可能无法检测到非常罕见的事件，并且排除了重症疟疾、新生儿和某些易感人群，因此无法完全排除罕见的严重溶血。

专家评论和解读

这项全面的个体患者荟萃分析解决了一个关键的实施问题：单剂量伯氨喹能否在年幼儿童中安全有效地使用，以及在没有常规 G6PD 测试的情况下在常规项目环境中使用？证据支持 0.25 mg/kg 单剂量联合 ACT 可迅速清除配子体并减少各年龄段和流行病学背景下的感染性，且在所包括的人群中未见临床上重要的溶血信号。

从生物学角度来看，伯氨喹对成熟配子体的作用解释了单剂量给药后感染性的快速丧失，因为成熟配子体对大多数血液阶段抗疟药的敏感性较低。相似的疗效在不同传播环境中的一致性表明，该药物的药理动力学效应与背景暴露或免疫力无关。

政策意义重大。这些发现支持 WHO 政策，并支持在中高传播环境中扩大单次低剂量伯氨喹的项目应用，以减少传播并遏制青蒿素部分耐药的扩散。操作部署应优先确保准确的剂量（达到约 0.25 mg/kg），提供儿童友好的剂型以避免剂量不足，并建立监测系统以检测罕见的不良事件。

局限性

主要局限性包括：（1）并非所有符合条件的研究都完整纳入（30 项中有 23 项贡献了数据），这可能导致选择偏差；（2）各研究中配子体血症和感染性的测量方法存在异质性，蚊子喂养试验的数量相对较少，导致感染性亚组比较的置信区间较宽；（3）新生儿、孕妇和某些高发 G6PD 变异人群的代表性有限；（4）鉴于样本量和随访时间，无法排除非常罕见的严重溶血事件。在扩大伯氨喹应用时仍需进行项目安全性监测。

临床和政策影响

对于临床医生和疟疾项目管理者，主要结论是：（1）单次低剂量伯氨喹 (0.25 mg/kg) 联合标准 ACT 可用于减少传播，并在儿童和成人中有效；（2）根据先前的 WHO 指南，在许多情况下无需进行常规 G6PD 测试，但应遵循当地政策，并对新生儿、孕妇和已知严重 G6PD 缺乏者特别谨慎；（3）确保准确的剂量至关重要——儿科剂型或分散片将提高剂量准确性并促进应用；（4）推广过程中应伴随溶血和不良事件的监测，以检测罕见的安全信号。

结论

这项大型个体患者荟萃分析提供了强有力的证据，表明单次低剂量伯氨喹 (0.25 mg/kg) 在各年龄段和传播环境中既有效又安全，可用于减少恶性疟原虫的配子体血症和感染性。这些发现支持更广泛地在项目中使用单次低剂量伯氨喹，以帮助中断疟疾传播并限制青蒿素部分耐药的扩散，同时强调需要开发儿童适用的剂型并继续进行药物警戒。

资金和试验注册

荟萃分析由欧盟和比尔及梅琳达·盖茨基金会资助。安全性和疗效分析已注册为 PROSPERO（CRD42021279363 和 CRD42021279369）。

选定参考文献

1) Yilma D, Stepniewska K, Bousema T, Drakeley C, Eachempati P, Guerin PJ, Mårtensson A, Mwaiswelo R, Taylor WR, Barnes KI; WWARN 儿童伯氨喹用于恶性疟原虫传播阻断研究小组. 单剂量伯氨喹在儿童中与成人相比中断恶性疟原虫疟疾传播的安全性和疗效：系统回顾和个体患者数据荟萃分析. Lancet Infect Dis. 2025 Sep;25(9):965-976. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00078-7. PMID: 40286803; PMCID: PMC12353880.

2) 世界卫生组织. 单剂量伯氨喹作为恶性疟原虫疟疾的配子体杀灭剂. WHO 政策建议. 2012. (WHO 关于伯氨喹政策和安全的技术文件.)

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