新型1型和3型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗在首次人体1期试验中的安全性、免疫原性和排毒情况与Sabin单价OPV相当

亮点

• 首次人体、观察者盲法1期试验显示，新型1型和3型口服脊髓灰质炎疫苗（nOPV1, nOPV3）在健康成人中耐受性良好。
• 单剂量后的免疫原性（同型中和抗体反应）高（nOPV组：86–100%血清转化率；mOPV组：86–93%），28天时血清保护率达到100%。
• 粪便病毒排毒动力学和PCR峰值检测在nOPV和Sabin单价OPV（mOPV）之间相似；IPV接种者在第8天通过PCR检测到的峰值排毒率达到100%。
• 结果支持nOPV1和nOPV3进入2期试验，同时需要在儿童、免疫功能低下患者以及人群水平的遗传稳定性方面进一步评估。

背景

脊髓灰质炎根除工作已大幅减少了全球麻痹性脊髓灰质炎的发病率，这主要得益于口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）和灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）的广泛使用。然而，活的减毒Sabin株OPV仍然存在罕见但重要的安全挑战：疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎（VAPP）发生在受种者或密切接触者身上，以及循环疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（cVDPV）的出现，当遗传不稳定的疫苗株恢复到神经毒性并持续在未充分免疫的人群中传播时。这些残留风险促使开发下一代基因稳定的新型OPV候选疫苗（nOPV），旨在降低逆转风险，同时保留OPV的黏膜免疫原性和易于管理的优势。

nOPV2已根据WHO指导原则获得紧急使用清单，用于应对疫情，本研究报告了nOPV1和nOPV3的首次人体评估——设计用于1型和3型的单价减毒活疫苗——旨在减少与Sabin株单价OPV（mOPV）相比的神经毒性逆转风险。

研究设计

这是一项首次人体、观察者盲法、多中心、1期随机对照试验，在美国四个地点进行（ClinicalTrials.gov NCT04529538）。关键设计要素包括：

– 研究人群：按既往脊髓灰质炎疫苗接种史分层的健康成年志愿者：仅接受过IPV的参与者（IPV参与者）和既往接种过任何含OPV方案的参与者（OPV参与者）。
– 随机化：按地点和接种史分层的区组随机化；观察者对分配不知情。
– 干预措施和队列：IPV参与者接受单剂量的nOPV1或同型Sabin单价OPV1（mOPV1）（队列1）或nOPV3或mOPV3（队列3）。OPV经验参与者接受两次28天间隔的nOPV1或mOPV1（队列2）或nOPV3或mOPV3（队列4）。
– 主要结局：接种者的安全性，包括征集和非征集不良事件及严重不良事件（SAE）。
– 次要结局：基线和每次剂量后28天在符合方案人群中测量的同型血清中和抗体反应；主要在IPV参与者中监测至56天的粪便病毒排毒，通过PCR和培养评估。
– 样本量和招募：377名筛选，226名随机化，205名参与者至少接受了一剂：nOPV1（n=70），mOPV1（n=45），nOPV3（n=54），mOPV3（n=36）。

主要发现

安全性

– 各组均未观察到归因于疫苗接种的严重不良事件。
– 大多数不良事件为轻度；严重的征集事件较少且在各组间平衡。严重的征集事件主要是疲劳（各组1–4%，mOPV1组无报告），单个严重的恶心/呕吐（mOPV1）和腹痛（nOPV1）事件。
– 28天内发生的严重非征集事件较少：合并nOPV1组中有两名参与者（3%）（一名有严重疲劳、头痛和肌痛；一名有腹痛），mOPV1组有一名参与者（2%）（肾感染）。研究者未发现疫苗相关SAE的模式。

免疫原性

– 这个成人队列的基线同型血清保护率（假设中和抗体滴度高于保护阈值）接近100%。
– 第一剂后28天，各组同型血清保护率达到100%。
– 单剂量后的同型血清转化率高且nOPV和mOPV之间相似：nOPV组的转化率为86%至100%，mOPV组为86%至93%。
– 结果表明，单剂量新型或Sabin单价OPV均可在具有既往免疫力的成人中强烈增强中和抗体。

病毒排毒

– 通过PCR和（如报告）培养测量的粪便排毒谱在nOPV和mOPV受试者之间相似。
– 在IPV参与者中，PCR检测到的排毒在各组第8天达到100%，表明广泛的肠道复制足以通过分子方法检测到。
– 报告的数据未显示在这个成人队列中nOPV和mOPV之间的峰值排毒率或大致持续时间有显著差异。

结果解读

– 在基线免疫力高的健康成人中，nOPV1和nOPV3的安全性、免疫原性和排毒特征与传统的Sabin株单价OPV1和OPV3相当。
– 无SAE且强烈的血清学反应支持这些候选疫苗进展至2期研究，以评估更广泛的年龄组和设置。

专家评论和背景

临床和公共卫生意义

– 开发nOPV的主要公共卫生理由是保留OPV诱导肠道免疫和中断传播的能力，同时降低导致VAPP或cVDPV的遗传逆转概率。在成人中证明类似的免疫原性和排毒是至关重要的第一步；然而，与脊髓灰质炎流行病学和cVDPV风险最相关的群体是低免疫力环境下的幼儿。

– 这个成人队列的高基线血清保护率限制了初级免疫原性的评估；该试验有效地评估了既往接种过的成年人的加强反应和短期安全性。IPV-only成年人的观察结果对于理解缺乏先前活黏膜暴露时的黏膜复制和排毒具有相关性。

– 相似的PCR排毒率并不直接等同于相同的传播风险；定量测定病毒载量、培养阳性率、排毒持续时间和测序以寻找早期逆转事件对于推断人群水平的安全性和cVDPV风险至关重要。

机制合理性和先前经验

– nOPV候选疫苗经过工程改造，在5’非翻译区和其他决定因素中进行了稳定变化，这些变化在临床前模型中降低了逆转的可能性。nOPV2的先例是在有利的安全性和遗传稳定性数据下获得紧急使用清单后部署的。然而，如果nOPV1/3更广泛地部署，必须通过环境监测和分子测序在不同的流行病学背景下监测其大规模的遗传行为。

局限性和剩余问题

– 研究人群：健康成人几乎普遍具有基线血清保护力，不代表常规免疫或疫情应对的主要目标——免疫学上幼稚的婴儿。
– 样本量和效力：1期试验旨在检测安全性和免疫原性信号，而不是检测如VAPP等罕见不良事件；需要更大规模的2/3期试验和上市后监测。
– 排毒细节：报告的排毒比较被总结；定量病毒载量、随时间变化的培养阳性比例和基于序列的逆转评估未在总结中详细说明，将是后续研究的关键终点。
– 特殊人群：免疫功能低下者——他们有更高的长期排毒和潜在疫苗衍生菌株进化的风险——需要有针对性的评估。

下一步建议

– 进入2期试验，包括在IPV初免和OPV经验人群中评估婴儿，以定义初级免疫原性、安全性和排毒动力学在流行病学关键年龄段的情况。
– 包括纵向测序排毒病毒并与环境监测整合，以评估真实世界条件下的遗传稳定性和逆转风险。
– 规划评估与其他常规儿童疫苗联合使用以及在免疫功能低下或营养不良人群中表现的研究，这些人群中疫苗病毒复制动力学可能不同。

结论

这项首次人体1期试验表明，nOPV1和nOPV3在健康成人中耐受性良好，能诱导强烈的同型中和抗体反应，其排毒特征与Sabin单价OPV相似。这些结果支持进展至2期测试，特别是在婴幼儿中，这些年龄段的公共卫生成价值最高。全面的下游评估——特别是基于测序的排毒病毒监测、儿科免疫原性和免疫学上幼稚人群的评估——将是确定nOPV1和nOPV3是否能显著降低影响脊髓灰质炎根除的残留风险所必需的。

资金和试验注册

– 资金来源：比尔及梅琳达·盖茨基金会。
– ClinicalTrials.gov注册号：NCT04529538。

参考文献

1. Mercer LD, Seña AC, Colgate ER, 等. 新型1型和3型口服脊髓灰质炎减毒活疫苗在美国健康成人中的安全性和免疫原性：一项首次人体、观察者盲法、多中心、1期随机对照试验。Lancet Infect Dis. 2025 Dec;25(12):1363-1376. doi:10.1016/S1473-3099(25)00285-3. PMID: 40818478; PMCID: PMC12630075.

2. 世界卫生组织. 脊髓灰质炎疫苗：WHO立场文件，2016年3月。Weekly Epidemiol Rec. 2016;91(12):145–168. (WHO立场文件总结了关于疫苗使用的证据，可通过WHO出版物获取。)

3. 全球脊髓灰质炎根除倡议. 什么是疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（VDPV）？可从https://www.gpei.org获取（2025年11月访问）。(GPEI提供了最新的OPV和cVDPV风险的监测数据和项目背景。)

4. 世界卫生组织. nOPV2紧急使用清单程序及随后关于新型OPV使用的指导意见。可从https://www.who.int获取（2025年11月访问）。(WHO关于nOPV2的指导意见文件为其他nOPV候选疫苗的相关监管和监测要求提供了先例。)