T3b分化型甲状腺癌中是否应重新审视放射性碘治疗？——基于SEER队列研究的启示

研究要点

• 基于 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 数据库的最大规模研究显示，放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗用于 T3b 分化型甲状腺癌并不能带来疾病特异性生存获益。
• 年龄、肿瘤大小和淋巴结状态是主要预后因素，而 RAI 在生存结局预测中的重要性较低。
• 无论是否接受 RAI 治疗，10年生存率均相近；在按肿瘤大小、年龄及淋巴结受累情况分层后，该结果保持一致。
• 研究结果强调，有必要开展聚焦复发数据的前瞻性研究，以优化中等风险甲状腺癌的治疗决策。

研究背景

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）主要包括乳头状癌和滤泡状癌，是最常见的内分泌恶性肿瘤。尽管总体预后良好，但部分局部进展期亚组（例如 T3b 肿瘤，即明显甲状腺外侵犯并累及带状肌）在临床上仍较为棘手。辅助性放射性碘（RAI）治疗被广泛用于降低复发风险并改善高风险 DTC 的生存结局。然而，由于肿瘤生物学行为及风险分层存在差异，其在 T3b 等中等风险人群中的作用仍不明确且存在争议。当前临床指南也承认这一争议，强调需要依据数据进行个体化治疗规划。本研究通过分析一个大型、全国代表性的队列，旨在澄清 RAI 对 T3b DTC 患者疾病特异性生存的影响。

研究设计

作者利用 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 数据库，对 2004 年至 2022 年间诊断为 T3b 分化型甲状腺癌的 6,638 例患者进行了回顾性队列分析。主要纳入标准要求患者分期为 T3b，即肿瘤明显侵犯带状肌，但诊断时无远处转移。主要干预为手术切除后接受辅助性放射性碘（RAI）治疗与否。主要终点为疾病特异性生存。研究采用随机生存森林模型，并结合 SHapley Additive exPlanations (SHAP) 和置换法评估变量重要性，对预后因素进行分析。Cox 比例风险回归用于评价 RAI 治疗与生存之间的关联，并通过 Schoenfeld 残差严格检验比例风险假设。为探索肿瘤大小是否存在效应修饰，研究应用了限制性立方样条模型。敏感性分析包括倾向评分匹配以控制混杂因素，以及限定于乳头状组织学、淋巴结阴性患者（T3N0）和采用 Fine-Gray 竞争风险模型（用于考虑甲状腺癌以外死亡）的亚组分析。

主要结果

综合统计建模显示，患者年龄、肿瘤大小和淋巴结分期是影响疾病特异性生存最重要的预后变量，这与既有风险分层框架一致。相较之下，RAI 治疗的变量重要性排序较低，提示其对生存结局影响有限。

校正后的多变量 Cox 分析显示，在整体 T3b 队列中，RAI 治疗与疾病特异性生存之间无统计学显著相关性（校正后风险比 0.89；95% 置信区间 0.63～1.25；P = 0.502）。比例风险假设成立（Schoenfeld 检验 P = 0.156），支持模型有效性。值得注意的是，10年疾病特异性生存率几乎相同：接受 RAI 治疗者为 96.9%，未接受者为 97.2%，提示其生存获益可忽略不计。

探索性限制性立方样条分析未发现肿瘤大小在所观察到的范围内对 RAI 与生存关系产生修饰作用，即使在肿瘤直径超过 40 mm 的患者中亦如此。此外，分层分析和敏感性分析进一步证实了这一无获益结论在各亚组中的一致性，包括老年患者（≥55 岁）以及 N1b 淋巴结受累患者；这类患者通常被认为风险较高，可能适合辅助治疗。

倾向评分匹配队列和竞争风险模型得出的结果一致，最大限度降低了混杂偏倚，并考虑了甲状腺癌以外的死亡原因。将分析限定为乳头状癌类型和淋巴结阴性状态后，研究结论并未发生实质性改变，提示该结果在组织学和淋巴结分层中具有稳健性。

专家点评

本研究对传统上主张对所有局部进展期分化型甲状腺癌常规使用 RAI 治疗的观点提出了挑战。所观察到的生存获益不明确，与日益强调风险适配、个体化治疗的观点一致，即需在中等风险患者中权衡 RAI 的不良反应（如唾液腺功能障碍、继发恶性肿瘤及生殖风险）与其不确定的生存增益。

较大的样本量和较新的 SEER 数据增强了研究结果的外推性。先进机器学习方法的应用也为预后因素层级提供了更细致的认识，支持临床实践中更应关注已明确的临床参数，而非笼统地使用 RAI。

然而，该研究为回顾性设计且依赖登记数据库，存在固有局限。诸如复发率、甲状腺球蛋白等生化指标、RAI 剂量及具体治疗方案等重要临床信息均不可获得，因此无法评估 RAI 对死亡以外疾病控制结局的影响。在该亚组中，缺乏前瞻性随机数据仍使得明确的治疗指南难以制定。

美国甲状腺协会（American Thyroid Association）等机构的指南越来越倾向于基于精细风险个体化选择性使用 RAI，而本研究数据为在 T3b 患者中采取审慎、个体化决策、而非默认给予辅助性 RAI 提供了证据支持。

结论

这项基于 SEER 的大型队列研究表明，辅助性放射性碘（RAI）治疗并不能为 T3b 分化型甲状腺癌患者带来生存获益。值得注意的是，即使在肿瘤较大、年龄较高或存在淋巴结受累的患者中，无论是否接受 RAI 治疗，生存结局均保持良好。这些结果提示，在这一中等风险人群中，年龄、肿瘤大小和淋巴结状态等临床特征较 RAI 使用本身更具预后价值。

未来仍需开展聚焦复发结局、生活质量及功能状态的前瞻性试验，以进一步明确 RAI 的作用。在此类数据出现之前，多学科临床评估及患者意愿应作为个体化治疗策略制定的依据，以避免过度治疗、减少不良反应，同时维持生存结局。

资助与 ClinicalTrials.gov

据原始文献所述，本研究由机构及政府来源资助。由于该分析为基于 SEER 数据库的回顾性研究，未注明具体临床试验注册号。

参考文献

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