蛋白质组学与代谢组学揭示乳腺癌心脏毒性治疗相关心脏重构的新机制

研究亮点

• 全面的蛋白质组学和代谢组学分析显示，在接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，203种蛋白和16种代谢物与心脏结构和功能显著相关。
• 组织蛋白酶C被鉴定为与左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、纵向应变、左心房容积指数以及新发心功能障碍相关的关键蛋白。
• 富集通路包括蛋白去泛素化、蛋白修饰、大分子分解代谢过程以及整体代谢通路，凸显了心脏毒性背后复杂的生物学机制。
• 与氨基酸相关的代谢物，如N-乙酰谷氨酰胺和天冬氨酸，与心功能指标下降具有较强相关性，提示心脏毒性治疗过程中存在代谢改变。

研究背景

癌症治疗相关心功能障碍（cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD）是影响肿瘤幸存者长期预后的重要临床问题。乳腺癌患者常接受蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗，而这两类药物均具有明确的心脏毒性风险。尽管心脏影像学和生物标志物检测不断进步，心脏毒性的早期识别与预测仍然有限。基于分子谱分析获得的机制性认识，可能有助于改善风险分层、揭示生物学通路，并发现新的生物标志物，从而指导及时干预和个体化管理策略。

研究设计

这项纵向、前瞻性队列研究纳入547例乳腺癌患者，中位年龄为50岁，均接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗。研究连续采集血液样本，并分别采用Olink Explore 3072平台进行蛋白质组学分析，以及快速液相色谱-质谱法进行代谢组学分析。通过重复超声心动图评估，对心脏结构和功能进行定量测量，包括左心室（left ventricular，LV）质量、左心房容积指数、左心室射血分数（LVEF）、纵向应变、环向应变、E/e′比值以及心室-动脉耦联。统计学分析采用多变量线性混合效应模型，评估生物标志物与心功能之间的同期及滞后相关性。对具有显著意义的生物标志物进一步进行Cox回归分析，以预测新发心功能障碍；其定义为LVEF下降≥10%且降至<50%。同时开展通路富集分析，以阐明潜在的生物学过程。

主要发现

蛋白质组学分析鉴定出203种独特蛋白，这些蛋白在同期和滞后时间点均与心脏结构和功能稳健相关。其中，组织蛋白酶C作为突出标志物，与多项超声心动图参数相关，包括LVEF（FDR校正后P＝.017）、纵向应变（FDR校正后P＝.046）以及左心房容积指数（FDR校正后P＝.035）。此外，其对新发心功能障碍具有预测价值，危险比为0.61（95% CI，0.41–0.90），提示其可能具有保护性或调节性作用。

对147种与心功能相关的蛋白进行通路富集分析后发现，相关生物学过程主要涉及蛋白去泛素化与蛋白修饰、大分子分解代谢通路以及更广泛的代谢网络。这些结果表明，翻译后修饰和蛋白稳态在心脏毒性相关重构中发挥关键作用。

代谢组学分析鉴定出16种与心功能指标显著相关的代谢物，主要为氨基酸和肽类，如N-乙酰谷氨酰胺、天冬氨酸、乙酰天冬酰胺、丙氨酰-丙氨酸和脯氨酰-甘氨酸（FDR校正后P＜.001）。这些代谢物与较低的LVEF及受损的纵向应变显著相关，提示代谢功能障碍伴随心脏结构和功能改变共同出现。

总体而言，研究数据表明，乳腺癌患者CTRCD的发生涉及复杂而多层面的蛋白质组和代谢组改变。整合蛋白质组学与代谢组学生物标志物，可能有助于提高心脏毒性的风险预测能力，并为靶向治疗提供机制性依据。

专家点评

Ky等人的研究利用高通量蛋白质组学和代谢组学技术，在具有明确临床相关性的队列中显著推进了对CTRCD的认识。将组织蛋白酶C鉴定为关键生物标志物，为进一步验证和机制研究提供了新的候选对象；组织蛋白酶已知参与蛋白水解通路，而这些通路可能影响心脏重构。此外，与蛋白去泛素化相关通路的富集，进一步强调了蛋白稳态在心脏损伤与修复中的重要性。

观察到的代谢物变化提示，早期代谢重构与结构改变同步发生，这与新近观点一致，即代谢紊乱可能先于明显的收缩功能障碍出现。该研究仅聚焦于接受已知具有心脏毒性药物治疗的乳腺癌患者，并采用纵向设计及复杂的重复测量分析，从而增强了研究的临床相关性。

然而，仍需在不同人群中进行外部验证，包括其他肿瘤类型及治疗方案。该研究为观察性研究，不能建立因果关系。未来需将多组学数据与功能实验及影像生物标志物相结合，方能将这些发现转化为临床实践。

结论

本研究提供了有力证据，表明接受心脏毒性治疗的乳腺癌患者会伴随复杂的蛋白质组和代谢组改变，这些改变与心脏重构和心功能障碍相伴并可对其进行预测。组织蛋白酶C及特定氨基酸相关代谢物有望成为CTRCD早期识别和风险分层的生物标志物。这些发现为精准心脏肿瘤学奠定了基础，并强调仍需进一步开展机制研究和验证，以最终改善肿瘤幸存者的心血管结局。

资金支持与ClinicalTrials.gov

原始文章摘要未注明资金来源及临床试验注册信息，需查阅全文以获取相关详情。

参考文献

Ky B, Xia C, Ko K, Hyde C, Smith AM, Rhee JW, Tow-Keogh C, Tierney C, Long T, Zhang L, Liu PP, Wilcox NS, Dang V, Armenian SH, Jain M, Mangipudy R, Vaidya VS. Cardiac remodelling and dysfunction in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: proteomic and metabolomic profiling. European Heart Journal. 2026 Sep 16;47(35):5010-5025. doi:10.1093/eurheartj/ehaa350. PubMed PMID: 42366805.

关于心脏毒性机制以及心脏肿瘤学中蛋白质组学/代谢组学的更多参考文献，可进一步检索相关领域文献阅读。