重点提示
这项针对BCMA靶向双特异性T细胞接合器pavurutamab（AMG 701）的1/1b期研究，评估了其在经多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的安全性与临床活性。结果显示，pavurutamab具有可管理的安全性特征，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良事件，且多为低级别、可处理。在推荐的2期剂量（recommended phase 2 dose，RP2D）18,000 μg下，总缓解率（overall response rate，ORR）达到65.8%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为36.6个月，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为16.8个月。这些结果支持进一步开发面向BCMA的T细胞接合器治疗，用于三类药物暴露后复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
研究背景
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征为骨髓内恶性浆细胞克隆性增殖，可导致显著的发病率和死亡率。尽管治疗进展已显著改善生存，但患者最终仍会出现复发和难治性疾病，尤其是在接受过三大药物类别治疗后，即蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物以及抗CD38单克隆抗体。对于三类药物暴露后复发/难治性MM患者，治疗选择仍然有限，且常伴随不良预后和较短的无进展间期。
B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）是一种跨膜受体，主要表达于晚期B细胞和浆细胞，因此成为MM免疫治疗的理想靶点。BCMA靶向治疗包括抗体-药物偶联物、CAR T细胞以及双特异性T细胞接合器（bispecific T-cell engagers，BiTEs），可将细胞毒性T细胞重新导向并清除表达BCMA的MM细胞。pavurutamab（AMG 701）是一种新型BCMA导向双特异性T细胞接合器，可同时结合MM细胞上的BCMA和T细胞上的CD3，从而促进靶向细胞毒作用。
研究设计
这是一项1/1b期、开放标签、剂量递增及剂量扩展研究，评估静脉注射（IV）pavurutamab单药治疗在三类药物暴露后复发/难治性MM成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。入组患者均为经多线治疗后仍难治，且至少对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体中的三类药物难治。
给药剂量范围为5 μg至18,000 μg，每周给药一次，并在治疗首周采用阶梯递增给药方案以降低细胞因子释放综合征风险。1期主要终点为基于剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities，DLTs）确定推荐2期剂量（RP2D）。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、安全性及药代动力学。
主要结果
共有172例患者至少接受了1次pavurutamab给药。其中，73例患者接受了18,000 μg的RP2D治疗，1b期采用了两种阶梯递增给药方案。
安全性与耐受性
共有12例患者出现DLTs，主要为细胞因子释放综合征（CRS）和肝转氨酶升高；但在RP2D下未观察到DLTs。CRS发生率为74.4%，多数为1级或2级，可通过标准支持治疗控制。其他常见治疗期间出现的不良事件包括贫血（61.0%）、中性粒细胞减少（47.1%）和低磷血症（45.3%）。3级及以上感染发生率为34.9%，提示存在显著免疫抑制，需密切监测。
疗效
所有剂量水平合并后的总缓解率（ORR）为46.5%。值得注意的是，在RP2D下，ORR升至65.8%，其中60.3%的患者达到非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）或更佳。中位随访17.2个月时，中位缓解持续时间为36.6个月（95% CI，22.3至不可估计），提示这一经多线治疗人群可获得深度且持久的缓解。
中位无进展生存期（PFS）也相应改善：全体患者的PFS为5.5个月（95% CI，2.8–10.1），而在RP2D下，中位PFS明显延长至16.8个月（95% CI，5.0至不可估计）。这些发现提示，剂量优化会影响临床获益。
药代动力学与生物标志物
pavurutamab的暴露量随剂量增加而呈比例上升。可溶性BCMA水平升高与较低的药物暴露相关，可能由于抗原汇（antigen sink）效应所致，这一结果或可为未来研究中的患者选择或给药策略提供参考。
专家评述
本研究是较早报道pavurutamab这一BCMA靶向双特异性T细胞接合器在三类药物暴露后复发/难治性MM患者中临床结果的研究之一。其可管理的安全性特征、以低级别CRS为主且在RP2D下未见DLTs，提示其具有较好的治疗窗。对于这一经多线治疗的人群而言，所观察到的ORR及持久缓解具有明确临床意义，并且与其他BCMA靶向治疗相比具有较强竞争力。
不过，较高的感染发生率提示免疫抑制风险较大，可能与T细胞接合及深度浆细胞清除有关，因此需要谨慎进行感染预防和监测。阶梯递增给药方案的异质性，以及开放标签、非随机设计，限制了直接比较。仍需更长随访和随机试验，以确认缓解持久性和生存获益，并优化给药方案。
从机制上看，可溶性BCMA与较低药物暴露之间的相关性提示，循环抗原水平可能调节治疗可及性，这一发现可作为重要的疗效分层生物标志物。此类认识或有助于精准给药或联合治疗策略的制定。
结论
pavurutamab是面向三类药物暴露后复发/难治性多发性骨髓瘤患者的一种具有前景的BCMA导向免疫治疗选择。本1/1b期研究显示，其疗效令人鼓舞，安全性可接受。RP2D下缓解率和无进展生存期呈剂量依赖性改善，支持其继续开发。仍需进一步研究，包括更大规模的2/3期试验，以明确其在MM治疗格局中的作用、探索联合治疗方案，并界定最可能获益的患者亚群。
资金来源与临床试验注册
本研究由 Amgen Inc. 资助，并已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03287908。
参考文献
- Lee HC, Plattel WJ, Harrison SJ, et al. A phase 1/1b study of the BCMA-targeting bispecific T-cell engager pavurutamab for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2026 Jul 9;148(2):199-212. PMID: 41950113.
- Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705–716.
- Munshi NC, et al. BCMA-targeted therapies in multiple myeloma: recent advances and future outlook. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(7):405–423.