甲状旁腺切除术可显著降低原发性甲状旁腺功能亢进症患者的心血管风险：基于全人群目标试验模拟的研究启示

重点提示

• 在原发性甲状旁腺功能亢进症（Primary Hyperparathyroidism，PHPT）患者中，甲状旁腺切除术与主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险降低28%相关。
• 当血清钙水平较高（>2.8 mmol/L）时，心血管获益更为明显。
• 这项大规模目标试验模拟研究基于香港全面的公共卫生数据库，并采用稳健的统计学方法对混杂因素进行了校正。
• 敏感性分析显示，在排除早期事件及短随访患者后，研究结果仍保持稳定。

研究背景与疾病负担

原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是一种常见的内分泌疾病，其特征为甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）自主分泌过多，导致高钙血症。除经典的骨骼和肾脏并发症外，越来越多的证据提示PHPT与心血管发病率和死亡率升高有关。心血管问题包括心肌梗死、卒中、心力衰竭以及心血管死亡，统称为主要不良心血管事件（MACE）。

甲状旁腺切除术是PHPT的根治性治疗，已被广泛认为可改善骨骼和肾脏结局，但由于缺乏大规模随机试验，其对心血管结局的影响仍不明确。明确手术是否具有心血管保护作用至关重要，因为心血管疾病仍是全球首要死因，而有针对性的干预可显著影响患者生存及生活质量。

研究设计

本研究利用2006年至2023年间覆盖香港整个公立医疗网络的全人口电子健康记录系统数据，模拟随机对照试验。通过同时升高的血清钙和PTH水平识别PHPT患者。为聚焦新发心血管事件，纳入前已发生MACE的患者被排除。

共分析6,898例PHPT患者，其中1,959例（28.4%）接受了甲状旁腺切除术。手术组的中位随访时间长于非手术组（8.27年 vs 3.22年）。MACE被严格定义为心肌梗死、卒中、心力衰竭或心血管相关死亡。

主要分析采用边际结构模型，并使用治疗逆概率加权（inverse probability of treatment weighting）校正随时间变化的混杂因素，同时将手术状态建模为时间依赖性暴露。随后采用Cox比例风险模型比较两组MACE风险。敏感性分析排除了1年内发生MACE或随访不足1年的患者，以减少早期事件或观察时间有限所致偏倚。

主要发现

研究发现，在PHPT患者中，甲状旁腺切除术可显著降低新发MACE风险。具体而言，非手术组的MACE发生率为每1,000人年26.87例，而手术组为每1,000人年9.83例。

与手术相关的MACE校正后危险比（hazard ratio，HR）为0.72（95%置信区间[CI]：0.57–0.90；P=0.005），提示相对风险降低28%。

值得注意的是，基于血清钙水平的亚组分析显示，血钙较高（>2.8 mmol/L）的患者获益更为显著，HR为0.64（95% CI：0.44–0.93）；而血钙较低者的HR为0.72（95% CI：0.53–0.98）。交互作用检验显示具有中等统计学意义（P=0.047）。

敏感性分析证实，排除早期MACE患者或短随访患者后，研究结论未发生实质性改变，支持结果的稳健性。

专家点评

这些发现代表了迄今为止关于PHPT中甲状旁腺切除术心血管获益的最大且方法学最为严谨的分析之一。目标试验模拟及先进的边际结构模型处理了观察性数据中常见的多种偏倚，例如适应证混杂和不死时间偏倚。

甲状旁腺切除术后心血管风险降低的生物学合理性包括钙和PTH水平恢复正常，而这些因素已被证实与高血压、左心室肥厚、内皮功能障碍以及血管钙化相关。通过切除功能亢进的甲状旁腺组织，手术很可能减轻了这些不良的心血管病理生理机制。

不过，仍有若干局限需要考虑。尽管采用了先进的分析技术，观察性数据仍无法完全替代随机对照试验。与患者健康行为或合并症相关的未测量混杂因素仍可能存在。此外，该结果对非亚洲人群或香港以外医疗体系的推广性仍需进一步研究。

结论

这项全面的全人群研究提供了有力证据，表明原发性甲状旁腺功能亢进症患者接受甲状旁腺切除术后，主要不良心血管事件风险可显著降低。对于血清钙水平较高者，这种风险降低尤为明显，强调了在适合手术的患者中尽早诊断和及时外科干预的临床重要性。

这些结果进一步支持将甲状旁腺切除术作为推荐治疗，不仅用于处理PHPT的经典并发症，也可用于降低心血管风险。未来的前瞻性随机试验可进一步验证这些结果，并阐明其获益机制。

资金来源与试验注册

本研究使用香港全境电子健康系统中公开可用的卫生数据开展，原始发表未披露具体资助来源。由于本研究为回顾性观察性的目标试验模拟，临床试验注册不适用。

参考文献

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