KEYLYNK-009：奥拉帕利联合帕博利珠单抗在转移性三阴性乳腺癌中的维持治疗策略

引言：转移性三阴性乳腺癌的挑战

三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是最具有侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）表达缺失。历史上，转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的管理主要依赖细胞毒性化疗。然而，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的引入，这一领域已经发生了变化。

KEYNOTE-355试验确立了帕博利珠单抗（一种抗PD-1疗法）联合化疗作为PD-L1阳性的mTNBC患者的一线标准治疗。尽管取得了进展，但反应持续时间往往有限，连续化疗的累积毒性对患者的生活质量构成了重大挑战。KEYLYNK-009研究旨在通过探索转换维持策略来解决这一问题，即在从初始化免联合治疗中获益的患者中，用PARP抑制剂奥拉帕利替代化疗。

KEYLYNK-009：试验原理与设计

PARP抑制剂与ICIs联合使用的生物学原理非常有力。PARP抑制导致DNA双链断裂的积累，这可以增加肿瘤突变负荷和DNA片段向胞质的释放。这激活了cGAS-STING通路，增强干扰素的产生并促进炎症性肿瘤微环境，从而可能使肿瘤对PD-1阻断敏感。

KEYLYNK-009（NCT04191135）是一项随机、开放标签的II期研究。试验纳入了先前未经治疗的局部复发不可手术或转移性TNBC患者，无论PD-L1状态如何。研究分为两个阶段：

诱导阶段

所有参与者接受了第一线诱导治疗，包括帕博利珠单抗（每3周200毫克）加铂类化疗（卡铂和吉西他滨）。

随机化阶段

在诱导后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）（根据RECIST v1.1）的参与者以1:1的比例随机分配接受以下治疗之一：
1. 帕博利珠单抗（每3周200毫克）加奥拉帕利（每天两次300毫克）。
2. 继续使用帕博利珠单抗加化疗（卡铂加吉西他滨）。

主要终点是在随机化人群中无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

主要疗效结果：PFS和OS分析

共有460名参与者进入了诱导阶段，其中271名（58.9%）获得了临床受益并被随机分配到维持/继续治疗阶段。最近发表在《临床癌症研究》上的结果显示，该研究未能达到其主要终点，即帕博利珠单抗联合奥拉帕利组的PFS或OS优于对照组。

在意向治疗随机化人群中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利组的中位PFS为5.5个月，而帕博利珠单抗联合化疗组为5.6个月。风险比（HR）为0.98（95% CI，0.72–1.33；P=0.4556），表明两组之间没有统计学显著差异。

同样，OS分析也未显示奥拉帕利组合有显著优势。帕博利珠单抗联合奥拉帕利组的中位OS为25.1个月，而化疗组为23.4个月（HR，0.95；95% CI，0.64–1.40）。尽管奥拉帕利组的中位OS数值略高，但置信区间重叠较大，无法确定其优越性。

BRCA突变亚组：获益信号

KEYLYNK-009试验中最具有临床相关性的发现来自肿瘤BRCA1或BRCA2突变（tBRCAm）患者的亚组分析。由于合成致死原理，PARP抑制剂特别适用于胚系BRCA突变患者。

在tBRCAm患者中，PFS和OS的风险比均有利于帕博利珠单抗联合奥拉帕利组：
– PFS HR：0.70（95% CI，0.33–1.48）
– OS HR：0.81（95% CI，0.28–2.37）

尽管该亚组的小样本量限制了统计效力，导致置信区间较宽，但趋势表明，对于BRCA突变的TNBC，转换为PARP抑制剂维持治疗可能提供更有效、毒性更低的替代方案。

安全性和耐受性概况

转换维持策略的一个次要目标是减少长期化疗相关的治疗相关不良事件（TRAEs）负担。KEYLYNK-009的安全数据在这方面令人鼓舞。

帕博利珠单抗联合奥拉帕利组中有84.4%的参与者出现TRAEs，而帕博利珠单抗联合化疗组为96.2%。奥拉帕利组的3级或更高TRAEs也较低。不良事件的具体谱型如预期所示不同：化疗组的骨髓抑制（中性粒细胞减少、血小板减少）发生率较高，而奥拉帕利组则表现为更易管理的胃肠道症状和贫血。未发现帕博利珠单抗和奥拉帕利联合使用的新的安全性信号。

临床背景与专家解读

尽管从技术上讲，KEYLYNK-009研究在其主要终点上是一个阴性试验，但它为临床决策提供了重要数据。帕博利珠单抗联合奥拉帕利“类似”于继续化疗的疗效这一发现值得注意。在mTNBC的姑息治疗环境中，维持临床受益同时最小化毒性是主要目标。

试验确认，在一般TNBC人群（PD-L1未选择）中，转换为奥拉帕利维持治疗并不比当前的标准治疗提供生存优势。然而，BRCA突变亚组的数据与OlympiAD和EMBRACA试验一致，这些试验证明了PARP抑制剂单药治疗在这一人群中的有效性。KEYLYNK-009进一步表明，奥拉帕利可以成功地整合到基于免疫治疗的维持框架中。

研究局限性包括其开放标签设计以及化疗组仅限于铂类药物，这可能在TNBC人群中表现优于其他非铂类药物，从而缩小了两组之间的差距。

结论：对临床实践的影响

KEYLYNK-009试验证明，对于对诱导治疗有反应的mTNBC患者，帕博利珠单抗联合奥拉帕利是一种可行的维持治疗策略。尽管在总体人群中未能超越继续化疗的疗效，但提供了相当的生存结果和更有利的毒性谱。

对于临床医生而言，最重要的收获是在BRCA突变患者中实现无化疗窗口的潜力。未来的研究应集中在识别BRCA突变以外的生物标志物——例如同源重组缺陷（HRD）评分——以预测哪些患者最有可能从这种PARP抑制剂和免疫治疗组合中获益。

资金来源与ClinicalTrials.gov

本研究由默克夏普多梅有限公司（Merck Sharp & Dohme LLC），默克公司子公司，新泽西州拉韦，美国，以及阿斯利康资助。该试验注册于ClinicalTrials.gov，注册号为NCT04191135。

参考文献

1. Rugo HS, Cescon DW, Robson ME, 等. KEYLYNK-009：帕博利珠单抗联合奥拉帕利在局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌中的应用及从一线帕博利珠单抗联合化疗中获得临床受益。Clin Cancer Res. 2025; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1818.
2. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, 等. 帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于既往未经治疗的局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌（KEYNOTE-355）：一项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验。Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
3. Robson M, Im SA, Senkus E, 等. 奥拉帕利在胚系BRCA突变患者中的转移性乳腺癌治疗。N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.