接受帕博利珠单抗治疗的非小细胞肺癌长期生存者显示高生存率，罕见免疫治疗再挑战

亮点

• 在完成2年帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，48个月总生存率达到76.9%，显示出持久的治疗效果。
• 仅26.1%的患者在停药后需要后续治疗，化疗和放疗是最常见的方法。
• 免疫治疗再挑战极为罕见，仅发生在0.1%的患者中，这表明并非所有长期应答者都需要持续免疫治疗。
• 放疗作为首次后续治疗的12个月生存率为87.0%。

背景

免疫治疗彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，为部分患者提供了前所未有的生存获益。帕博利珠单抗（一种程序性死亡受体-1 (PD-1) 抑制剂）已成为肿瘤表达程序性死亡配体-1 (PD-L1) 的患者的一线治疗基石。目前的标准做法建议对达到疾病控制且耐受良好的患者进行约2年的免疫治疗。

然而，关于完成推荐的2年免疫治疗疗程后的最佳管理策略存在关键的知识空白。虽然临床试验已证明帕博利珠单抗在积极治疗阶段的有效性，但对停药后的治疗策略和长期结果知之甚少。关于治疗间歇期是否安全、需要后续治疗的患者比例以及进展时哪种治疗方式最有效的问题仍待解答。

研究设计

这项全国性的、基于人群的回顾性队列研究利用了法国国家健康保险数据库的行政健康数据。研究人群包括2015年1月1日至2022年12月31日之间新诊断为肺癌且符合特定治疗标准的患者。

人群和治疗标准：

患者必须接受22至26个月（约2年）的帕博利珠单抗治疗，并且从治疗开始起至少存活29个月。这种里程碑方法确保了足够的随访时间以评估计划免疫治疗期后的结果。数据截止日期为2024年10月31日，分析时间为2025年10月。

主要终点：

主要终点是总生存期（OS），定义为从里程碑（29个月）到任何原因导致的死亡的时间。次要终点包括从最后一次帕博利珠单抗输注到新治疗开始或死亡的时间。该研究特别考察了帕博利珠单抗停药后的后续治疗管理模式。

统计分析：

生存分析采用了标准的流行病学方法，中位随访时间使用逆Kaplan-Meier法计算。所有置信区间均报告为95%。

主要发现

患者人群

从最初接受一线帕博利珠单抗治疗的41,498名晚期疾病患者中，有5,293名患者在里程碑时间点存活并完成了2年的治疗。其中，1,555名患者在2年时间点停止了帕博利珠单抗治疗。最终研究人群包括1,480名停药后至少有6个月随访的患者。

患者特征显示相对平衡的分布：中位年龄为63.0岁（范围32.0-90.0岁），537名患者（36.3%）为女性，943名患者（63.7%）为男性。关于初始治疗，616名患者（41.6%）接受了帕博利珠单抗单药治疗，其余患者接受了联合治疗。

总体生存结果

从里程碑时间点起中位随访16个月（95% CI, 15.2-16.8）后，研究显示生存结果非常有利。48个月总生存率为76.9%（95% CI, 72.7%-81.3%），表明大约四分之三的完成2年帕博利珠单抗治疗的患者在初始治疗里程碑后近4年仍然存活。

这一发现具有重要的临床意义，因为它表明帕博利珠单抗的益处可能远远超出积极治疗期。持续的生存优势可能反映了持久的免疫记忆建立和潜在的免疫介导的肿瘤控制，即使在停药后也是如此。

下次治疗或死亡的时间

帕博利珠单抗停药后48个月的下次治疗或死亡时间为49.9%（95% CI, 45.3%-55.0%）。这一指标捕捉了需要后续治疗或经历死亡的患者比例，提供了对治疗间歇期持久性的洞察。大约一半的患者在4年后仍处于无治疗状态，表明许多长期应答者可以享受较长的无系统治疗期，避免与持续治疗相关的累积毒性。

后续治疗模式

总体而言，387名患者（26.1%）在帕博利珠单抗停药后接受了后续治疗。这一相对较低的比例与研究中观察到的有利生存结果一致。

首次后续治疗：

首次后续治疗的分布显示了明显的模式：

• 化疗：200名患者（51.7%）
• 放疗：183名患者（47.3%）
• 免疫治疗：4名患者（1.0%）

值得注意的是，化疗和放疗主导了后续治疗的格局，而基于免疫治疗的方法很少使用。这一模式可能反映了临床医生对重新挑战疗效可能降低和累积毒性的担忧。

免疫治疗再挑战：

最令人惊讶的发现之一是免疫治疗再挑战的罕见性。考虑到所有后续治疗线，只有19名患者（0.1%）接受了免疫治疗再挑战。这一极低比率表明，临床医生可能适当保留了免疫治疗再挑战，仅用于潜在益处被认为超过风险的选定病例，或者支持再挑战疗效的证据仍然有限。

不同后续治疗方式的结果

在帕博利珠单抗停药后开始新治疗的12个月内，不同治疗方式的生存率差异显著：

• 放疗：87.0%（95% CI, 81.6%-92.7%）
• 化疗：69.9%（95% CI, 61.1%-80.0%）
• 免疫治疗：61.4%（95% CI, 41.3%-91.4%）

由于观察数据固有的选择偏倚，这些发现应谨慎解读。选择接受放疗的患者可能具有更有利于局部治疗的有利疾病特征，而需要系统化疗或免疫治疗再挑战的患者可能具有更侵袭性或广泛的疾病。尽管如此，这些数据为不同后续治疗策略的真实世界结果提供了宝贵的信息。

专家评论

这项回顾性队列研究提供了重要的真实世界证据，回答了一个临床上相关的问题：完成标准2年帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者会发生什么？研究结果对临床实践和未来研究方向具有重要意义。

临床意义：

本研究中观察到的高生存率支持当前限制帕博利珠单抗治疗约2年的做法，适用于达到疾病控制的患者。48个月76.9%的生存率表明，停用免疫治疗不会损害大多数患者的长期预后。这一观察结果与新兴的理解一致，即检查点抑制剂的免疫效应可能远超治疗期，通过包括建立免疫记忆和持续的免疫监视等机制。

免疫治疗再挑战的低率（0.1%）反映了在缺乏强有力证据支持疗效的情况下，临床医生采取的适当谨慎态度。这一发现强调了需要前瞻性研究来评估完成初始免疫治疗后进展患者的最优策略，包括基于生物标志物的方法来识别可能受益于再挑战的候选者。

局限性和考虑：

在解释这些发现时，应考虑几个局限性。回顾性、观察性设计引入了潜在的指示混杂因素，因为选择接受不同后续治疗的患者可能具有不同的预后。研究缺乏详细的PD-L1表达水平、肿瘤组织学和具体进展模式信息，这些可能影响治疗决策和结果。此外，法国医疗系统的背景可能限制了在其他医疗环境中具有不同治疗模式和药物可及性的推广。

不同治疗方式的生存结果差异不应被解释为表明放疗优于化疗，鉴于可能的选择偏倚。寡进展性疾病患者可能是放疗的理想候选人，而需要系统治疗的患者可能具有更侵袭性或广泛的疾病，需要化疗或免疫治疗方法。

未来方向：

这项研究突出了几个重要的研究空白。需要前瞻性试验来确定免疫治疗的最佳持续时间、停药标准以及完成计划免疫治疗后进展的循证管理策略。生物标志物研究调查预测持久反应和进展模式的因素可以实现个性化的治疗持续时间决策。此外，研究免疫机制如何支持长时间的无治疗间隔可能为下一代免疫治疗提供信息。

结论

这项全国性队列研究提供了有关完成2年帕博利珠单抗治疗的晚期非小细胞肺癌患者结局和治疗模式的宝贵真实世界证据。研究结果表明，长期生存者在停用免疫治疗后保持良好的预后，约四分之三的患者在48个月后仍然存活，不到三分之一的患者需要后续治疗。

免疫治疗再挑战的罕见性和化疗和放疗作为后续治疗的主导地位表明，当前的临床实践适当地限制了重复免疫治疗的暴露。不同治疗方式的生存结果差异突显了仔细选择患者的重要性，并强调了根据疾病特征、患者偏好和可用证据个体化后续治疗决策的重要性。

这些发现支持继续为合适的晚期非小细胞肺癌患者使用固定持续时间的免疫治疗，同时强调了共同决策和持续监测进展迹象的重要性。随着完成免疫治疗的非小细胞肺癌幸存者人数不断增加，优化免疫治疗后的管理策略将变得越来越重要，以最大限度地提高长期结果并最小化治疗相关毒性。

资金和披露

研究数据来自法国国家健康保险数据库。作者声明与本研究无关的利益冲突。原始出版物未提供具体的资金信息。

参考文献

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