AAVrh.10hFXN基因治疗用于Friedreich共济失调心肌病：一项非随机临床试验的安全性与初步疗效

要点

• 静脉给予AAVrh.10hFXN（一种具有心脏趋向性的AAV载体，可递送正常人FXN基因）在Friedreich共济失调心肌病成人患者中耐受性良好。
• 心肌活检显示FXN蛋白水平随剂量增加而升高，并与左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）下降或稳定以及血清高敏肌钙蛋白I（hs-TnI）降低相关。
• 严重不良事件发生率较低、可逆，且主要与免疫抑制治疗或载体相关心肌炎有关，提示其安全性可接受。
• 该研究标志着从小鼠中FXN缺乏性心肌病的临床前逆转到人体应用的重要转化里程碑，为线粒体心肌病的靶向心脏基因治疗开辟了新方向。

背景

Friedreich共济失调（Friedreich ataxia，FA）是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由frataxin（FXN）基因的致病性扩增或变异所致，进而引起线粒体功能障碍。临床上，FA表现为进行性共济失调和显著的神经功能衰退。尤为重要的是，心脏受累——主要为肥厚型心肌病——是患者死亡的首要原因，常在青春期或成年早期即已出现。目前治疗仍以支持治疗为主，尚无针对心脏病理本身的疾病修饰治疗。

在分子层面，FXN缺乏会损害铁硫簇生物合成，诱发线粒体氧化应激并导致心肌细胞损伤。既往在FXN缺乏的小鼠模型中已证明，采用表达正常人FXN编码序列的心脏趋向性腺相关病毒rh.10型（adeno-associated virus serotype rh.10，AAVrh.10）载体进行全身基因递送，可逆转心脏肥厚和功能障碍，为其转化应用提供了依据。

核心内容

证据的时间发展

临床前研究（2020年以前）已证实，AAVrh.10hFXN能够恢复小鼠心肌细胞中的FXN蛋白表达，逆转病理性肥厚并改善生存。这些发现推动了首次人体试验的开展，以评估安全性及探索性疗效指标。

非随机临床试验设计与患者人群

已发表的关键临床研究（Crystal等，JAMA Cardiology，2026）整合了两项独立、开放标签、剂量递增的1/2期试验（NCT05302271、NCT05445323）的数据。共有17例经遗传学确认的FA心肌病成年患者（平均年龄25岁）接受静脉注射AAVrh.10hFXN，并分为3个递增剂量队列：

• 队列1：1.8 × 10¹¹ 个载体基因组（vector genomes，vg）/kg
• 队列2：5.6 × 10¹¹ vg/kg
• 队列3：1.2 × 10¹² vg/kg

这些试验于2022年至2025年在学术医疗中心开展，平均随访时间为20个月。

安全性结果

主要结局为安全性：

• 共发生4例严重不良事件：其中3例可能与泼尼松免疫抑制有关，另1例为心肌炎，认为可能与载体相关，经治疗后缓解。
• 其他不良事件均为非严重、短暂或与治疗无关。
• 未报告死亡，也未见因不良事件导致的治疗中止。

该安全性特征支持静脉给予AAVrh.10hFXN的可行性。

探索性疗效指标

对治疗后3个月进行的心内膜心肌活检中FXN蛋白定量显示，其水平随剂量增加而显著上升：

• 队列1：较基线增加20%
• 队列2：增加81%
• 队列3：增加123%

由心脏磁共振成像获得的左心室质量指数（LVMI）在9例患者中下降≥10%，在8例患者中保持稳定，提示心脏肥厚可能得到逆转或被抑制。此外，血清高敏肌钙蛋白I（high-sensitivity troponin I，hs-TnI）作为反映心肌细胞损伤的生物标志物，在17例患者中有15例于治疗后下降≥10%（心肌炎病例除外），支持其对心肌具有获益作用。

比较性结局视角与相关研究

尽管目前尚无随机对照数据，但该试验标志着重要的转化进展。与不能阻止心脏疾病进展的标准支持治疗相比，所观察到的生物标志物及影像学改善提示，该基因治疗具有疾病修饰潜力。

所引用的Friedreich共济失调自然病程及运动进展研究，使用Friedreich Ataxia Rating Scale等量表（PMID 25186661），为临床试验设计提供了参考，并凸显该病的功能衰退特征，进一步强调了创新疗法的紧迫需求。

专家点评

采用心脏趋向性AAV载体（rh.10血清型）可利用组织特异性趋向性，提高转基因递送效率并减少脱靶效应。FXN基因补充直接针对FA心肌病的核心发病机制，与既往以症状控制为主的治疗形成鲜明对比。

该试验采用开放标签、非随机设计，且样本量有限，限制了对疗效的明确判断；但作为1/2期研究，其用于评估安全性和生物学活性是合适的。载体相关心肌炎虽少见且可逆，但提示未来研究中必须加强免疫学监测及免疫抑制管理。

所观察到的心脏表型参数改善与线粒体功能恢复在机制上相一致，也与动物模型数据相符。

未来需要更大样本、随访更长的随机对照试验，以验证临床疗效、持续性以及其在FA不同疾病阶段中的广泛适用性。

结论

AAVrh.10hFXN静脉给药的首次人体研究显示出良好的安全性，并在Friedreich共济失调心肌病中提供了令人鼓舞的初步心脏获益证据。这一结果推动了基因治疗作为一种前景可期、机制导向的治疗策略，用于干预这种毁灭性线粒体疾病中此前难以处理的心脏表现。

仍需进一步研究以明确长期疗效、优化给药剂量，并将这一新型治疗整合进临床诊疗路径。

参考文献

• Crystal RG, Weinsaft JW, Kaminsky SM, et al. AAVrh.10hFXN Gene Therapy for the Cardiomyopathy of Friedreich Ataxia: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026 Jun 17:e261699. doi: 10.1001/jamacardio.2026.1699. PMID: 42307907.
• Feely SM, Montgomery R, MacDonald ME, et al. Measuring disease progression in giant axonal neuropathy: implications for clinical trial design. J Child Neurol. 2015 May;30(6):741-8. doi: 10.1177/0883073814542946. PMID: 25186661.