亮点
- III 期 CIFFREO 试验未达到主要疗效终点，在 52 周时，fordadistrogene movaparvovec 组和安慰剂组在北星步行评估 (NSAA) 评分上无显著差异。
- 安全性数据显示，基因治疗组的不良事件和严重不良事件发生率更高，包括显著的胃肠道和肝脏并发症。
- 基于不利的风险收益比，辉瑞公司已停止 fordadistrogene movaparvovec 在杜氏肌营养不良症 (DMD) 中的所有进一步临床开发。
背景：杜氏肌营养不良症的挑战
杜氏肌营养不良症（DMD）仍然是最具挑战性的 X 连锁隐性神经肌肉疾病之一，主要影响年轻男性。由于 DMD 基因突变，该病导致肌营养蛋白的完全或近乎完全缺失，这是一种维持肌纤维结构完整性的关键蛋白。这种缺失导致进行性肌肉退化，患者在第二十年代失去行走能力，并最终出现呼吸或心脏衰竭。
DMD 的治疗领域近年来已转向基因干预。由于 DMD 基因太大，无法通过标准病毒载体递送，研究人员开发了“微型肌营养蛋白”转基因——截短但功能正常的蛋白质版本。Fordadistrogene movaparvovec 被设计为一种基于重组腺相关病毒 9 (rAAV9) 的载体，携带此类转基因。尽管早期数据表明有潜力，但决定性的 III 期 CIFFREO 试验旨在提供全球监管批准所需的严格证据。
研究设计和方法
CIFFREO 是一项在全球 15 个国家的 45 个中心进行的 III 期、双盲、随机、安慰剂对照研究。该研究招募了 122 名 4 至不足 8 岁的男性行走参与者，经确认患有 DMD 遗传诊断。参与者必须接受稳定的每日糖皮质激素剂量。
参与者按 2:1 比例随机分为两组：
- 队列 1：在第 1 天接受单次静脉注射 fordadistrogene movaparvovec（2 × 10^14 病毒基因组 [vg]/kg），并在第 390 天接受安慰剂。
- 队列 2：在第 1 天接受安慰剂，并在第 390 天接受活性基因治疗（交叉设计）。
主要疗效终点是从基线到第 52 周北星步行评估 (NSAA) 总评分的变化。NSAA 是一个包含 17 项的经过验证的量表，用于测量 DMD 行走儿童的功能运动能力。次要终点包括 10 米跑/走时间和从地面起身的时间。
主要发现：疗效和安全性结果
疗效结果
主要分析包括 64 名接受 fordadistrogene movaparvovec 治疗的参与者和 28 名接受安慰剂的参与者，他们完成了 1 年的随访。基线时，治疗组和安慰剂组的平均 NSAA 评分相当（治疗组 22.5 分 vs. 安慰剂组 23.5 分）。
在 52 周时，NSAA 总评分从基线到第 52 周的最小二乘均值变化分别为：fordadistrogene movaparvovec 组 1.46（SE 0.43），安慰剂组 1.37（SE 0.65）。两组之间的差异仅为 0.09 分（95% CI -1.46 至 1.64；p=0.91），不具有统计学意义。实际上，基因治疗在第一年的治疗期间未能显示出任何优于标准糖皮质激素护理下疾病自然进程的功能优势。
安全性概况
安全性在整个试验中是一个重大问题。治疗组中几乎所有的参与者都发生了不良事件（AE），79 名参与者中有 78 名（99%），而安慰剂组为 35 名中的 27 名（77%）。与基因治疗相关的最常见 AE 包括：
- 呕吐（76% vs. 安慰剂组 14%）
- 发热（62% vs. 安慰剂组 9%）
- 食欲下降（33% vs. 安慰剂组 3%）
- 恶心（29% vs. 安慰剂组 9%）
- 肝酶升高（谷氨酸脱氢酶）（24% vs. 安慰剂组 0%）
严重不良事件（SAE）在治疗组中也更为普遍（32% vs. 14%）。虽然研究期间没有发生死亡，但高系统性炎症反应和肝脏应激率对治疗的安全性概况产生了总体负面影响。
专家评论和临床解读
CIFFREO 试验的失败对 DMD 社区和基因治疗领域来说是一个令人清醒的时刻。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但 fordadistrogene movaparvovec 未能实现预期的临床效果，可能有多种因素可以解释这一点。
一个主要考虑因素是微型肌营养蛋白转基因的设计本身。不同的基因治疗候选药物（如 Sarepta 的 delandistrogene moxeparvovec）使用不同的启动子和蛋白质域。可能是 fordadistrogene movaparvovec 使用的具体构建体未能提供足够的功能稳定性或在肌膜上的定位，从而无法转化为粗大运动的改善。此外，高剂量的 rAAV9（2 × 10^14 vg/kg）可能达到了一个阈值，其中儿童的代谢和免疫负担超过了转基因表达的细胞益处。
结果还强调了临床试验中的“安慰剂效应”或高质量标准护理的影响。安慰剂组的 NSAA 评分略有改善（1.37 分），这可能归因于严格的糖皮质激素方案和与临床试验参与相关的物理治疗。这使得任何新的 DMD 治疗要证明其优越性变得非常困难。
临床医生现在需要转向其他新兴疗法。尽管这一特定药物已被停止，但关于 AAV9 剂量和 DMD 试验中主要终点的必要性的教训将指导未来的研究。CIFFREO 的失望表明，替代生物标志物（如微肌营养蛋白表达水平）并不总是能预测临床功能效益。
结论
III 期 CIFFREO 研究提供了明确的证据，即在测试的剂量和配方下，fordadistrogene movaparvovec 对杜氏肌营养不良症行走男孩的功能改善没有显著益处。鉴于缺乏疗效和严重的不良事件高发率，风险收益比显然是负面的。辉瑞公司决定停止该计划反映了对患者安全和循证医学的承诺。科学界现在将重点放在优化基因递送机制和探索组合疗法，以应对这一毁灭性疾病。
资助和试验信息
本研究由辉瑞公司资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04281485。
参考文献
- Muntoni F, Nascimento A, Shin J, et al. Safety and efficacy of fordadistrogene movaparvovec in ambulatory participants with Duchenne muscular dystrophy (CIFFREO): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled study. The Lancet Neurology. 2026;25(3):245-255.
- Goemans N, et al. The North Star Ambulatory Assessment in Duchenne muscular dystrophy: considerations for the design of clinical trials. Journal of Neuromuscular Diseases. 2020;7(1):1-11.
- Wang Z, et al. Muscle-targeted gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: challenges and opportunities. Molecular Therapy. 2022;30(4):1350-1365.