双重肾保护：非奈利酮联合恩格列净在慢性肾病和2型糖尿病中的应用

亮点

• 非奈利酮和恩格列净联合治疗相比单药治疗，在慢性肾病（CKD）和2型糖尿病患者中可显著降低尿蛋白。
• 安全性结果良好，未报告意外不良事件。
• CONFIDENCE试验为高危患者同时启动这两种药物提供了直接证据。

研究背景及疾病负担

慢性肾病（CKD）合并2型糖尿病仍然是全球重要的健康负担，导致心血管疾病、肾功能衰竭和死亡率增加。尽管在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断方面取得了进展，但残余风险仍然存在，蛋白尿/尿蛋白是肾损伤进展和心血管风险的关键指标。此前的里程碑试验已证实钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂如非奈利酮在减缓CKD进展和减轻尿蛋白方面的有效性。然而，关于这些药物同时启动的直接证据，尤其是在已经使用RAAS抑制剂的患者中，一直较为缺乏。CONFIDENCE试验解决了这一关键的证据缺口，评估了双药治疗是否能在不损害安全性的前提下提供额外的肾保护。

研究设计

CONFIDENCE试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。符合条件的参与者为成人慢性肾病患者（eGFR 30–90 ml/min/1.73 m²）、显著尿蛋白（尿白蛋白/肌酐比值 [UACR] 100–5000 mg/g）和2型糖尿病，所有患者均接受稳定的RAAS抑制剂治疗。随机分组为1:1:1，分别接受非奈利酮（10或20 mg每日一次 + 恩格列净匹配安慰剂）、恩格列净（10 mg每日一次 + 非奈利酮匹配安慰剂）或非奈利酮加恩格列净联合治疗。主要终点是从基线到180天对数转换的平均UACR的相对变化。次要终点包括安全性评估，特别是症状性低血压、急性肾损伤和导致停药的高钾血症。

主要发现

基线时，三个研究组的中位UACR值相当：579 mg/g（四分位数范围 292–1092），确保了平衡的肾风险特征。180天时，联合治疗组的UACR降低了29%，而单独使用非奈利酮组（最小二乘均值比 0.71，95% CI 0.61–0.82，P<0.001）和单独使用恩格列净组（最小二乘均值比 0.68，95% CI 0.59–0.79，P<0.001）分别降低了29%和32%。这些降低具有临床意义，因为UACR降低与肾和心血管事件减少密切相关。

两种药物，无论是单独使用还是联合使用，都表现出良好的安全性。症状性低血压、急性肾损伤和需要停药的高钾血症的发生率较低且在各组间相似。未观察到意外不良事件，支持在该人群中同时使用非奈利酮和恩格列净。

专家评论

CONFIDENCE试验的结果值得注意，观察到了SGLT2抑制和盐皮质激素受体阻断之间的机制协同作用。SGLT2抑制剂可减少肾小球内高血压和管球反馈，而非奈利酮可减轻炎症和纤维化。它们的组合靶向互补途径，强化了在高危CKD患者中使用双药治疗的合理性。

局限性包括相对较短的随访时间（180天），关注替代终点（UACR）而非硬性肾或心血管结局。需要长期研究来确认持续的益处和对临床事件（如终末期肾病或主要不良心血管事件）的影响。

然而，鉴于尿蛋白的显著降低和令人放心的安全性，这些结果具有指导实践的意义，并应促使指南委员会考虑在选定患者中采用双药启动策略。

结论

在接受RAAS阻断治疗的慢性肾病和2型糖尿病成人患者中，非奈利酮和恩格列净联合治疗在降低尿蛋白方面优于任何一种单药治疗。证据支持这两种药物的安全和有效的同时启动，扩展了高危CKD患者的治疗选择。正在进行的研究将阐明长期结局，但目前的数据为早期双药干预提供了有力支持。

参考文献

Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Mottl AK, Rosenstock J, Rossing P, Vaduganathan M, Brinker M, Edfors R, Li N, Scheerer MF, Scott C, Nangaku M; CONFIDENCE Investigators. Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):533-543. doi: 10.1056/NEJMoa2410659. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40470996.