SGLT2 抑制与膳食钠摄入的相互作用：CREDENCE 试验的事后分析见解

亮点

• 低正常钠 (LNS) 摄入与 2 型糖尿病 (T2D) 和慢性肾病 (CKD) 患者发生心力衰竭 (HF) 和心血管 (CV) 死亡的风险显著增加相关。
• 卡格列净选择性地减轻低正常钠摄入个体的心血管风险，有效地平缓了风险梯度。
• 无论患者高或低正常膳食钠摄入，卡格列净的肾脏保护效果保持一致。
• 这些发现表明，SGLT2 抑制剂可能为易感人群提供生理缓冲，以对抗通常与盐限制相关的不良心脏和肾脏效应。

背景

钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂通过提供对心力衰竭 (HF) 和肾功能衰竭的强效保护，重新定义了 2 型糖尿病 (T2D) 和慢性肾病 (CKD) 的管理。然而，膳食钠——心血管和肾脏管理的传统支柱——与 SGLT2 抑制剂的利尿机制之间的相互作用仍然复杂。虽然高钠摄入是高血压和白蛋白尿的已知驱动因素，但过度限制钠摄入也悖论性地与不良心血管结局相关，这可能是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 和交感神经系统的过度激活。

在 CKD 和 T2D 的背景下，管理钠尤其微妙。CREDENCE 试验（Canagliflozin 和糖尿病肾病临床评估中的肾事件）确立了卡格列净在减少心脏和肾脏事件方面的有效性。这项由 Chiriacò 等人的事后分析旨在阐明膳食钠水平是否会影响卡格列净的治疗益处，为个性化营养和药物治疗提供关键见解。

主要内容

事后综合的方法学

研究人员利用了 CREDENCE 试验中 2573 名有可用尿钠测量值的参与者数据。使用经过验证的公式估计每日钠摄入量。参与者被分为两组：低正常钠组 (LNS；<158 mmol/天 或约 3.6 g/天) 和高钠组 (HS；≥158 mmol/天)。中位随访期为 2.6 年。

主要结局是心血管死亡或因心力衰竭住院 (HHF) 的复合终点。次要结局包括单独的 HHF、复合肾脏结局（终末期肾病、血清肌酐翻倍或肾脏死亡）和全因死亡率。Cox 比例风险模型调整了年龄、性别、基线 eGFR 和白蛋白尿。

安慰剂组中的低钠悖论

在安慰剂组中，LNS 组患者的主心血管复合终点风险显著高于 HS 组（调整后的 HR 1.56；95% CI 1.10, 2.23）。连续建模进一步显示，随着钠摄入水平的降低，心力衰竭和心血管死亡的风险几乎呈线性上升。这表明，在没有 SGLT2 抑制的情况下，激进的钠限制可能是反作用的，或者表明晚期 CKD 患者的体质更脆弱。

卡格列净作为心脏保护调节剂

卡格列净在钠摄入方面表现出显著的相互作用。在 LNS 组中，卡格列净将 CV 死亡或 HHF 的风险降低了 52%（adjHR 0.48；95% CI 0.33, 0.70）。相反，在 HS 组中，对这一特定 CV 复合终点的影响不具有统计学意义（adjHR 1.05；95% CI 0.73, 1.53）。

这种差异影响表明，卡格列净的心脏保护益处在因低钠水平而处于高风险的患者中最为显著。通过“平缓”风险梯度，卡格列净似乎稳定了与低钠摄入相关的血流动力学和神经激素波动。

肾脏保护的一致性

与心血管结局不同，卡格列净的肾脏益处是一致的。该药物显著降低了 LNS 和 HS 组的复合肾脏结局风险。此外，膳食钠摄入本身并未显著改变安慰剂组的肾脏进展风险。这表明，虽然钠摄入是急性心血管稳定的主要决定因素，但卡格列净的肾脏内机制——如恢复小管球反馈——在全身钠负荷变化时仍能有效发挥作用。

专家评论

机制原理：血流动力学缓冲

从转化角度来看，Chiriacò 等人的发现与 SGLT2 抑制剂新兴的“智能利尿”特征相符。在低钠状态下，身体通常通过增加 RAAS 活性和交感张力来维持血压，这可能会加剧心力衰竭。然而，SGLT2 抑制剂可以通过减少交感活动和改善心肌能量代谢来抵消这一点，而不会像强效袢利尿剂那样触发巨大的补偿性 RAAS 激活。

与 KDIGO 2024/2025 观点的一致性

来自 KDIGO 争议会议的最新见解强调了心脏和肾脏之间的双向关系。会议指出，开始使用 SGLT2 抑制剂后 eGFR 的小幅初始下降是血流动力学而非结构性的，反映了肾小球内压力的降低。CREDENCE 事后分析通过显示即使盐摄入量低（可能减少血浆容量），SGLT2 抑制剂的肾脏保护效果仍然完好无损，而不会导致急性肾损伤过度，从而强化了这一点。

临床应用和指南

临床医生应将这些发现解读为对膳食钠采取更细致方法的呼吁。尽管 WHO 和各种指南建议减少钠摄入以预防高血压，但这项研究表明，对于已确诊 CKD 的 2 型糖尿病患者，极低钠摄入可能会增加心力衰竭的脆弱性。重要的是，启动 SGLT2 抑制剂如卡格列净可以提供一个安全网，保护这些患者免受低钠环境下的心血管风险，同时保护他们的肾脏。

结论

这项对 CREDENCE 试验的事后分析提供了关键证据，证明卡格列净减轻了 2 型糖尿病和慢性肾病患者因低正常钠摄入而增加的心血管风险。虽然高钠摄入仍然是普通人群健康的一个问题，但 CKD 患者的低正常钠表型代表了一个特别受益于 SGLT2 抑制的高风险群体。至关重要的是，卡格列净的肾脏保护效果在钠摄入谱系中是普遍的。未来的研究应集中在前瞻性试验上，以确定使用 SGLT2 抑制剂的患者的最优钠“甜蜜点”，并探讨这些发现是否适用于该类别的其他药物。

参考文献

• Chiriacò M, Tricò D, Giannoni A, 等. 卡格列净对 2 型糖尿病患者膳食钠摄入的心肾效应影响：CREDENCE 试验的事后分析。Diabetologia. 2026; PMID: 41817689。
• Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). 肾病与心力衰竭：最近的进展和当前的挑战。Kidney Int. 2028; PMID: 41791738。
• Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, 等. 卡格列净在 2 型糖尿病和肾病中的肾结局。N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. （原始 CREDENCE 试验）。