阿尔茨海默病精准诊断：优化伴有合并症患者的血浆 p-tau217 截断值

亮点

• 血浆 p-tau217 是一种高度特异性的生物标志物，用于检测脑内 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 病理，但其浓度受到外周生物学因素（如肾清除和血液动力学）的显著影响。
• 标准单截断策略在慢性肾病 (CKD) 和贫血患者中产生较高的假阳性率，在肥胖患者中可能产生假阴性。
• 特定亚组的最优截断值显著提高了诊断准确性，特别是在 CKD 患者中，大型多中心队列的准确性从 0.65 提高到 0.83。
• 双截断（三区）策略最小化错误分类，但需要对 12%–39% 的人群进行确认性影像检查，这在准确性和诊断成本之间存在权衡。

背景

随着高性能血液生物标志物 (BBM) 的出现，阿尔茨海默病 (AD) 的诊断领域发生了变革。其中，磷酸化 tau 217 (p-tau217) 成为了最稳健的血浆指标，反映了脑内 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 病理，其精度与脑脊液 (CSF) 分析和正电子发射断层扫描 (PET) 相当。然而，随着 p-tau217 从研究环境进入多样化的临床人群，一个关键挑战出现了：非神经性疾病合并症对蛋白质浓度的影响。

血浆 p-tau217 水平不仅反映脑病理，还受外周生理过程的影响，包括肝脏代谢、肾清除和分布体积。例如，肾功能减退导致小蛋白质清除减少，即使没有脑病理增加，p-tau217 水平也可能升高。同样，体重指数 (BMI) 的变化影响生物标志物被稀释的血容量，而贫血可能改变检测性能或反映潜在的系统性脆弱性。解决这些混杂因素对于在现实世界的一级和二级护理环境中公平且准确地实施 AD 生物标志物至关重要。

主要内容

机制见解：为什么合并症很重要

要正确解读血浆 p-tau217，临床医生必须了解 tau 的生命周期。tau 从神经元释放到细胞间质后，一部分进入血液。血浆中的稳态浓度是这种流入与外周清除之间的平衡。肾脏是 tau 片段过滤和降解的主要场所。因此，在慢性肾病 (CKD) 患者中，特别是那些估计肾小球滤过率 (eGFR) 低于 60 mL/min/1.73 m² 的患者，p-tau217 水平可能相对于脑淀粉样蛋白负担过高。这会带来“生物学假阳性”的风险，即患者因肾功能不全而非神经退行性病变而被误诊为 AD。

BMI 也通过“稀释效应”发挥重要作用。高 BMI（肥胖）个体通常有更大的血浆体积，即使脑内生成量高，测量的 p-tau217 浓度也可能较低。相反，体重不足的个体可能表现出人为升高的水平。低血红蛋白特征的贫血是另一个潜在的混杂因素，可能反映蛋白质转运或影响循环蛋白质组的总体代谢变化。

基于生物学信息的截断值的发展

最近的证据，特别是来自 K-ROAD 研究组和多中心分析（Yun 等，2026 年），比较了不同队列中使用各种检测方法（UGOT Simoa、Roche Elecsys 和 C2N %p-tau217）的三种不同的诊断方法：

1. 标准单截断策略

无论健康状况如何，对所有患者应用通用截断值是最简单的做法，但在合并症人群中准确性最低。在 UGOT 队列中，标准截断值在 CKD 患者中的准确性仅为 0.65，在贫血患者中为 0.80。对于旨在确定昂贵且可能有副作用的抗淀粉样蛋白治疗资格的筛查工具来说，这种失败率是不可接受的。

2. 特定亚组最优截断策略

通过调整特定生物群体的阈值，研究人员发现性能显著提高。对于 CKD 患者，提高截断值以考虑清除减少，使诊断准确性提高到 0.83。类似地，调整贫血患者的截断值（提高准确性到 0.86）表明，根据患者的生理特征“标准化”阈值可以减轻外周混杂因素的影响。

3. 双截断（三区）策略

这种方法使用两个阈值：一个具有高灵敏度（排除病理），另一个具有高特异性（确认病理）。落在“中间区”的患者被转介进行确认性 PET 或 CSF 检测。虽然这一策略在所有亚组（CKD、肥胖和贫血）中一致减少了错误分类，但它以诊断效率为代价。12% 至 39% 的患者需要进行二次、更侵入性和昂贵的检测，这在资源有限的环境中可能不可行。

按治疗类别和检测性能的证据

不同 p-tau217 平台（Simoa 对比 Elecsys 对比 C2N）的结果显示出显著的一致性。尽管绝对值在不同检测方法之间有所差异，但 CKD 和 BMI 的相对影响仍然是共同的挑战。有趣的是，p-tau217 比值（如 C2N 的 %p-tau217）被认为对稀释效应（BMI）更具抵抗力，因为磷酸化和非磷酸化形式都受到体积变化的同等影响。然而，即使是基于比值的检测，证据也表明生物亚组划分提供了额外的诊断保障。

专家评论

血浆 p-tau217 的临床实施必须转向“个性化截断”范式。该领域的专家认为，一刀切的方法忽视了肾功能和系统生理学的基本原则。K-ROAD 研究的数据表明，对于 CKD 患者，最优截断策略不仅更准确，而且比双截断策略更具成本效益，因为它减少了不必要的确认性 PET 扫描需求，同时不牺牲诊断完整性。

相反，在肥胖患者中，双截断策略似乎更优。因为肥胖可以通过稀释掩盖病理，具有高灵敏度的下限阈值确保不会错过早期 AD 患者，而上限阈值则保持启动治疗所需的特异性。一个主要争议是：如何将这些不同的截断值整合到实验室信息系统 (LIS) 中。自动化将需要从患者的电子健康记录中提取 eGFR、BMI 和血红蛋白数据，以自动建议该特定个体最合适的 p-tau217 阈值。

结论

向基于血液的生物标志物转变是阿尔茨海默病诊断的一大进步，但其成功取决于在医学复杂人群中进行严格的验证。本文强调，肾功能、BMI 和贫血是血浆 p-tau217 水平的重要决定因素。展望未来，临床指南必须发展以纳入基于生物学信息的阈值。具体而言，应优先考虑肾功能受损患者的最优亚组截断值，以避免假阳性，而双截断策略可能最适合肥胖人群，以防止假阴性。未来的研究应关注纵向数据，以确定这些调整后的截断值是否能更好地预测全球多样化人群的临床进展和治疗反应。

参考文献

• Yun J, Lee J, Shin D, et al. 血浆磷酸化 Tau 217 截断值与淀粉样蛋白病理、肾功能、体重指数和贫血. JAMA Neurol. 2026;83(3):269-279. PMID: 41627837.
• Ashton NJ, et al. 血浆 p-tau217 作为阿尔茨海默病病理的更好预测因子，优于 p-tau181 和 p-tau231. Nat Commun. 2021;12(1):2936. PMID: 34011953.
• Janelidze S, et al. 阿尔茨海默病中 8 种血浆 β-淀粉样蛋白 42/40 检测方法的头对头比较. JAMA Neurol. 2021;78(11):1375-1382. PMID: 34515744.