二甲双胍适度减少双相谱系障碍青少年抗精神病药物相关体重增加：大型实用24个月试验支持临床应用

亮点

– 在一项大规模多中心实用随机试验（n=1,565）中，二甲双胍联合生活方式咨询（MET plus LIFE）在6个月（标准化效应量0.26，95% CI 0.15–0.37，p<0.0001）和24个月（效应量0.11，95% CI 0.00–0.22，p=0.047）时，相对于单独的生活方式咨询，对BMI Z评分产生了适度但具有统计学意义的改善。

– 该试验招募了8至19岁的双相谱系或相关情绪障碍且超重/肥胖并接受第二代抗精神病药物治疗的患者，共64个美国实际临床站点，增强了结果的普遍性。

– 二甲双胍组的胃肠道不良事件发生率是对照组的2-4倍；PHQ-9第9项评估的自杀意念无显著差异。试验研究者认为，对于大多数患者而言，益处大于风险，建议临床医生在这一人群中考虑使用二甲双胍。

背景与疾病负担

第二代抗精神病药物（SGAs）在儿科精神科中常用于双相谱系障碍和其他情绪和行为障碍。虽然这些药物对情绪稳定和症状控制有效，但许多SGAs会导致临床上有意义的体重增加和代谢异常（胰岛素抵抗、血脂异常），特别是在青少年中。这些变化增加了终生心血管代谢风险，降低了生活质量，并可能恶化治疗依从性。

尽管生活方式改变是抗精神病药物相关体重增加的一线治疗，但由于疾病、心理社会环境和药物作用的影响，其效果往往有限。二甲双胍是一种具有已知安全记录的胰岛素增敏剂，在儿科2型糖尿病和抗精神病药物相关体重增加方面有越来越多的证据，被提议作为辅助治疗。先前的小样本、单中心随机试验表明，二甲双胍在短期内（通常≤6个月）有效。然而，长期疗效在常规临床实践中的实用证据有限，特别是在患有双相谱系障碍的年轻人中——这是本研究填补的证据空白。

研究设计与方法

这项多中心、开放标签、实用平行组随机试验（MOBILITY Consortium）招募了8至19岁超重或肥胖且当前或既往诊断为双相谱系障碍并开始或继续使用SGA的青少年。招募和随访在美国64个社区和学术站点进行。

参与者（n=1,565）以1:1的比例随机分配至行为健康饮食和体育活动计划（LIFE）或二甲双胍加相同的生活方式计划（MET plus LIFE）。随机化使用八个分层定义，包括基线BMI百分位数（超重与肥胖）、基线抗精神病药物暴露（新用户/开始使用与继续使用）和出生性别，采用区组随机化。

共同主要终点是在意向治疗人群中6个月和24个月时年龄和性别校正的BMI Z评分的变化。该试验设计为实用性和开放标签，以模拟真实世界实践；有双相障碍生活经验的人参与了试验设计和实施。试验注册号为ClinicalTrials.gov NCT02515773。

关键发现与详细结果

招募和随访：2015年11月至2022年2月，1,633人同意参加；排除后，1,565人被随机分配（777人至MET plus LIFE组，788人至LIFE组）。数据完整性较高：6个月时有1,252名参与者，24个月时有1,299名参与者。队列的平均年龄为13.9岁（标准差2.9）；53%为男性；65%为白人，19%为黑人。

主要结果

6个月时，添加二甲双胍组的BMI Z评分下降幅度大于单独的生活方式咨询组，标准化效应量为0.26（95% CI 0.15–0.37），p<0.0001。这种效应在24个月时持续存在但减弱（效应量0.11，95% CI 0.00–0.22，p=0.047）。作者描述绝对差异在BMI Z评分单位中较为适度；标准化效应量允许跨试验比较，但应在临床背景下解释（见专家评论部分）。

次要和亚组发现

报告指出，试验收集了相关的次要指标（代谢指数、按基线肥胖状态和抗精神病药物暴露的亚组分析），但提供的总结主要集中在BMI Z评分变化作为共同主要终点。实用性质允许异质性的抗精神病药物类型和剂量，反映了常规护理而非严格控制的药理学试验。

安全性

胃肠道不良事件（恶心、腹泻、腹痛）在MET plus LIFE组中比对照组高2-4倍，是主要的耐受性问题。未报告与严重医疗不良事件相关的意外安全信号。关于自杀意念，二甲双胍组中有12例单次自杀企图和1例两次企图；非二甲双胍组中有25例单次企图和3例两次企图。使用PHQ-9第9项评估随机治疗期间的自杀意念，两组之间的比例无显著差异（MET plus LIFE组：42/519 [8%]；LIFE组：57/655 [9%]）。作者认为，对于这一人群中的大多数患者，二甲双胍的益处大于风险。

专家评论：解读、优势与局限性

优势：该试验以其规模、持续时间（24个月）和在社区和学术诊所的多中心实用设计而著称，提供了强大的外部有效性。涉及有双相障碍生活经验的人加强了相关性和可行性。随机设计和意向治疗分析提供了可信的证据，证明辅助二甲双胍可以减轻双相谱系障碍青少年的SGA相关体重增加。

临床意义与解读：BMI Z评分的改善在统计上显著但幅度较小。将标准化效应量转化为临床结果取决于基线BMI分布和年龄；即使Z评分的小幅下降在群体水平上也有重要意义，可能减缓更严重的肥胖和心血管代谢功能障碍的进展。临床医生和家庭需要权衡适度的平均治疗效果与患者优先事项、合并症和耐受性。

局限性和注意事项：开放标签设计可能影响行为成分和主观不良事件的报告。试验允许异质性的SGA方案，这增加了普遍性，但使评估二甲双胍的效果是否因特定抗精神病药物、剂量或治疗持续时间而异变得复杂。二甲双胍和生活方式咨询的依从性可能有所不同；详细的依从性数据和按方案分析对于解读很重要，但在总结中未提供。提供的自杀意念数据未显示二甲双胍的风险增加，但这一人群的精神病风险需要持续监测。最后，试验关注BMI Z评分而非硬心血管代谢终点；二甲双胍是否能减少长期心血管代谢事件尚未得到验证。

机制合理性

二甲双胍主要改善外周胰岛素敏感性和减少肝脏糖异生；还可能调节食欲和肠道微生物群。SGAs可通过组胺能和血清素能受体拮抗、胰岛素抵抗和热量摄入增加来促进体重增加。通过改善胰岛素敏感性和减轻体重增加，二甲双胍作为SGA治疗青少年的行为干预辅助药物在生物学上是合理的。

临床意义与实用指导

鉴于试验结果，管理使用SGA治疗双相谱系障碍的儿童和青少年的临床医生应考虑在生活方式干预不足时将二甲双胍作为治疗选择，以减轻体重增加。实施的关键实用要点包括：

• 共同决策：讨论预期的益处（适度的BMI Z评分降低）和常见副作用（胃肠道症状），设定现实的期望。
• 基线评估：记录体重/BMI百分位数，根据需要检测空腹血糖和胰岛素或HbA1c、血脂、肝肾功能，并筛查禁忌症（如显著的肾功能损害）。
• 剂量和耐受性：从小剂量开始并逐渐增加以提高耐受性。监测胃肠道副作用，并根据可用性和适当性调整剂量增加速度或剂型（如缓释制剂）。
• 监测：定期评估生长、青春期发育、代谢参数和依从性。鉴于这一人群的基线自杀意念风险，保持密切的精神科随访。
• 综合护理：结合药物治疗、持续的行为干预、家庭支持和初级保健协调，以管理心血管代谢风险。

研究空白与未来方向

该试验推进了证据基础，但仍有一些悬而未决的问题：哪些亚组受益最大（例如，抗精神病药物暴露早期的患者、特定的抗精神病药物）？何时开始使用二甲双胍相对于抗精神病药物的启动时间最佳？能否通过联合行为、药物或数字干预增强二甲双胍的适度效果？重要的是，需要更长期的研究将早期体重轨迹与成人心血管代谢结局联系起来，以量化在此背景下使用二甲双胍的公共卫生影响。超过两年的安全监测和代谢生物标志物、生活质量及功能结局的评估应成为优先事项。

结论与实用要点

这项大规模实用随机试验提供了迄今为止最强的真实世界证据，证明辅助二甲双胍可以适度减少超重和肥胖的双相谱系及相关情绪障碍儿童和青少年的抗精神病药物相关体重增加。该效应在6个月时统计上稳健，并在24个月时持续存在，尽管有所减弱。二甲双胍组的胃肠道副作用更频繁，但未出现严重的安全信号。对于经历问题性SGA诱导体重增加的许多患者，应将二甲双胍作为包括生活方式改变和仔细代谢监测在内的全面、以患者为中心策略的一部分予以考虑。

资金来源与试验注册

资金来源：患者结果研究中心。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02515773。

参考文献

1) DelBello MP, Welge JA, Klein CC, Blom TJ, Fornari V, Higdon C, Sorter MT, Kurtz B, Starr C, Smith A, Huang B, Chen C, Modi AC, Crimmins N, Correll CU; MOBILITY Consortium. Metformin for overweight and obese children and adolescents with bipolar spectrum and related mood disorders treated with second-generation antipsychotics: a randomised, pragmatic trial. Lancet Psychiatry. 2025 Dec;12(12):893-905. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00273-1. PMID: 41233082.