引言：外周动脉疾病的功能改善探索
下肢外周动脉疾病 (PAD) 仍然是一个重要的全球健康负担，其特征是供应腿部的动脉粥样硬化狭窄。除了发生主要不良心血管和肢体事件的风险外，PAD 的主要标志是功能障碍。患者经常出现间歇性跛行或无症状的步行限制，导致久坐生活方式、肌肉萎缩和生活质量急剧下降。尽管该病的患病率很高，但用于改善步行表现的药物选择却非常有限。目前，只有西洛他唑被 FDA 批准用于症状改善，但由于头痛和心悸等副作用，其使用往往受到限制，且疗效有限。
在这种背景下，研究人员转向了再利用疗法。作为 2 型糖尿病管理的基石，二甲双胍成为一种有希望的候选药物。除了其降糖作用外，二甲双胍还表现出多种效应，理论上对 PAD 有益。这些包括激活 AMP 激活的蛋白激酶 (AMPK)，减少氧化应激，以及潜在地刺激内皮一氧化氮合酶 (eNOS)。PERMET（二甲双胍改善下肢外周动脉疾病步行表现）随机临床试验旨在严格测试这些机制潜力是否能转化为对无糖尿病的 PAD 患者的实际临床益处。
PERMET 试验亮点
无显著功能益处
与安慰剂相比，二甲双胍在 6 个月期间未能显著改善 6 分钟步行距离。调整后的组间差异仅为 1.1 米，远低于 8 至 20 米的最小临床重要差异。
次要疗效一致缺乏
次要结局，包括最大跑步机步行时间和肱动脉血流介导的扩张，显示二甲双胍治疗无显著改善。
胃肠道耐受性问题
虽然严重不良事件在两组之间平衡，但非严重的胃肠道事件，特别是消化不良和胃部不适，在二甲双胍组中显著更常见（64.9%）比安慰剂组（40.6%）。
研究设计和方法学
PERMET 试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在美国四个中心进行。该研究针对 50 岁及以上的成年人，确诊为 PAD，定义为踝臂指数 (ABI) 为 0.90 或更低或其他客观证据的动脉疾病。重要的是，试验排除了糖尿病患者，以隔离二甲双胍的血管和肌肉效应与其血糖控制特性。
参与者以 1:1 的比例随机分配接受二甲双胍（逐渐增加至每日 2000 毫克）或匹配的安慰剂，持续六个月。主要终点是从基线到 6 个月随访的 6 分钟步行距离变化。这一指标被认为是 PAD 人群中功能能力的稳健且具有临床相关性的测量指标。次要终点包括跑步机评估（最大和无痛步行时间）、通过步行障碍问卷 (WIQ) 和简明健康调查表 (SF-36) 物理功能评分的患者报告结局，以及用于评估内皮功能的生理测量，如肱动脉血流介导的扩张。
详细结果和数据分析
共有 202 名参与者入组（平均年龄 69.6 岁；28% 为女性；39% 为黑人）。其中，179 人完成了 6 个月的随访。分析按意向治疗原则进行，并根据中心和基线值进行调整。
主要结局：6 分钟步行距离
主要结局的结果是明确的。在二甲双胍组中，6 分钟步行距离从基线时的 358.6 米变为 6 个月时的 353.2 米（组内减少 5.4 米）。在安慰剂组中，距离从 359.8 米变为 354.5 米（组内减少 5.3 米）。调整后的组间差异为 1.1 米（95% 置信区间，-16.3 至 18.6 米；P = .90）。这一结果显然未能达到临床显著性的阈值。
次要结局和生理测量
无效性扩展到所有次要指标。最大跑步机步行时间提供了绝对运动能力的更严格评估，显示二甲双胍无益处。同样，血流介导的扩张作为全身内皮健康的替代指标，也未见改善，表明二甲双胍所谓的 eNOS 效应并未转化为该队列中的可测量血管变化。WIQ 和 SF-36 的患者报告评分也保持不变，强化了客观发现。
安全性和不良事件
安全性数据表明，二甲双胍与更高的非严重不良事件负担相关。具体而言，64.9% 的二甲双胍组报告了消化不良或胃部不适，而安慰剂组为 40.6%。头痛也很常见，但在安慰剂组中略多（49.5% 对 37.2%）。严重不良事件主要是心血管性质，发生率低且相似（二甲双胍组 3.1%，安慰剂组 1.9%）。
专家评论：为什么二甲双胍失败了？
PERMET 试验的阴性结果令人失望，但为临床实践提供了关键证据。有几个因素可能解释为什么二甲双胍的理论益处在无糖尿病的 PAD 患者中未能显现。首先，生物途径——AMPK 激活——可能不是非糖尿病 PAD 功能限制的主要驱动因素。尽管二甲双胍可以改善骨骼肌的胰岛素敏感性和代谢效率，但 PAD 的主要限制因素是大血管阻塞和微血管稀疏，这些可能对二甲双胍的作用机制反应较差。
其次，研究持续时间（6 个月）可能不足以观察到血管或肌肉纤维类型的结构性变化，尽管先前关于运动和其他药物治疗的研究显示在此时间内有变化。最后，高发的胃肠道副作用可能影响了整体身体活动水平或依从性，尽管试验报告了合理的完成率。
值得注意的是，由于资金限制，试验未能达到 212 人的目标入组人数。然而，鉴于两组的性能几乎相同，主要终点的置信区间较窄，样本量稍大不太可能改变统计或临床结论。
结论和临床意义
PERMET 试验提供了高质量的证据，表明二甲双胍不能改善无糖尿病的 PAD 患者的步行表现。这些发现表明，不应将二甲双胍用于特定目的以改善该人群的功能能力。对于临床医生来说，PAD 管理的重点应仍放在既定疗法上：监督锻炼计划、戒烟、强化降脂治疗和抗血小板药物。尽管寻找有效药物以改善步行距离的努力仍在继续，但二甲双胍可以从非糖尿病 PAD 患者的潜在候选药物列表中划掉。
资助和注册
该研究由国家心脏、肺和血液研究所 (NHLBI) 资助。试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03054519。
参考文献
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