要点概览
- SMARTEST试验是首个基于注册登记的随机临床试验（RRCT），直接比较了SGLT2抑制剂（达格列净）与二甲双胍作为早期2型糖尿病（T2D）的一线治疗。
- 对2,072名参与者的基线分析显示，即使在T2D的早期阶段（病程<4年），高血压（64.4%）和血脂异常（57.1%）的患病率也显著。
- 中期结果显示，微血管并发症的发生率意外高（每100患者年11.7次事件），而主要不良心血管事件（MACE）和死亡率相对较低。
- 该试验展示了分散式、基于注册登记的方法在初级保健中的可行性，可能为大规模临床研究设定新的标准。
引言：二甲双胍范式的审视
几十年来，二甲双胍一直是2型糖尿病（T2D）管理无可争议的基石。自英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）以来，由于其在降糖、安全性和低成本方面的有效性，它一直被推荐为首选一线药物。然而，过去十年内，随着钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的出现，糖尿病学领域发生了巨大变化。这些新型药物已显示出独立于其降糖效果的心血管和肾脏益处。
尽管美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）的现行指南建议SGLT2抑制剂用于已有心血管或肾脏疾病的患者，但它们作为新诊断、低风险T2D患者初始治疗的角色仍是一个激烈争论的话题。SMARTEST试验（SGLT2抑制剂或二甲双胍作为早期2型糖尿病的标准治疗）旨在提供证据，以挑战或巩固长期存在的二甲双胍优先范式。
研究设计：创新的SMARTEST方法
SMARTEST试验是一项开创性的分散式、基于注册登记的随机临床试验（RRCT）。与依赖密集的现场监测和手动数据录入的传统临床试验不同，SMARTEST试验利用瑞典国家糖尿病注册登记（NDR）和国家患者注册登记进行自动化数据提取。这种方法使得参与者样本更具代表性，并显著减轻了初级保健中心的行政负担。
该研究纳入了2,072名病程不足四年的T2D患者。这些个体以1:1的比例随机分配接受达格列净（10 mg/天）或个体化的二甲双胍剂量。为了反映现实世界的临床实践，试验对参与者和临床医生开放标签，但研究人员对终点数据保持盲态。主要复合终点包括首次发生心肌梗死、中风、心力衰竭、微血管并发症进展或全因死亡的时间。
基线特征：现实世界的快照
SMARTEST的基线数据提供了对早期2型糖尿病患者健康状况的严峻看法。队列的平均年龄为61.2岁，反映了初级保健人群的平衡分布。尽管处于疾病早期阶段，参与者表现出较高的代谢合并症负担：
- 高血压： 患者中有64.4%。
- 血脂异常： 患者中有57.1%。
- 肾功能： 6.1%的患者已检测到肾病迹象。
- 视网膜病变： 13.2%的参与者中发现。
这些数据强调，2型糖尿病很少是一种孤立的疾病。即使在诊断时，血管风险已经升高，这表明预防干预的窗口比以前认为的要早得多。
关键发现：微血管疾病的意外负担
在平均随访19.0个月后进行的盲态中期分析结果令人震惊。主要复合终点的总体事件率为每100患者年11.7次。虽然MACE（每100患者年0.6次）和全因死亡率（每100患者年0.3次）较低——与早期、相对健康的群体一致——但微血管并发症的发生率意外高。
这一高微血管进展率（包括视网膜病变和肾病）表明，传统的管理策略可能不足以防止高血糖和代谢压力引起的早期隐匿性损害。如果SMARTEST的最终结果显示SGLT2抑制剂在减少早期微血管事件方面显著优于二甲双胍，这可能会促使临床医生在2型糖尿病诊断的第一年内采取重大转变。
专家评论：机制见解与临床意义
将SGLT2抑制剂用作一线药物的生物学合理性很强。与主要通过减少肝脏葡萄糖生成起作用的二甲双胍不同，SGLT2抑制剂提供了多方面的血流动力学和代谢益处。通过诱导尿糖和尿钠排泄，它们降低血压和肾小球内压，提供直接的肾保护。此外，它们对体重减轻和尿酸减少的影响有助于更有利于心血管的健康状况。
然而，将SGLT2抑制剂作为普遍一线治疗的过渡面临障碍。二甲双胍具有极高的成本效益，并且有超过60年的长期安全性记录。在许多医疗保健系统中，成本效益比仍然是一个关键因素。SMARTEST试验对于确定SGLT2抑制剂在初级保健环境中提供的优越器官保护是否值得更高的药品支出至关重要。
结论：潜在的范式转变
SMARTEST试验不仅仅是两种药物的比较；它是对我们当前糖尿病护理理念的考验。基线和中期分析中识别出的高微血管事件率发出了行动呼吁。我们不能再将“早期”糖尿病视为低风险期，在此期间保守管理总是足够的。
随着2026年最终结果的公布，这里展示的RRCT模型的可行性表明，我们可以在常规初级保健框架内进行大规模、高质量的临床研究。无论SMARTEST是强化二甲双胍标准还是确立SGLT2抑制剂为新的首选疗法，它都将无疑提供优化数百万患者糖尿病并发症预防所需的证据。
资金支持和ClinicalTrials.gov
SMARTEST试验得到了瑞典研究委员会、瑞典心脏肺基金会和阿斯利康（提供达格列净）的资助。该试验已在ClinicalTrials.gov（标识符：NCT03982381）和EUDRA-CT（2019-001046-17）注册。
参考文献
- Eriksson JW, Fanni G, Lundqvist MH, 等. SGLT2抑制剂或二甲双胍作为早期2型糖尿病的标准治疗？SMARTEST试验中关于预防糖尿病并发症的新型、分散式、基于注册登记的随机试验的基线数据。Diabetes Obes Metab. 2026年2月;28(2):1327-1338。
- Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, 等. 2型糖尿病高血糖管理，2022年。美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共识报告。Diabetologia. 2022;65(12):1925-1966。
- Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, 等. SGLT2抑制剂用于2型糖尿病的一级和二级预防心血管和肾脏结局：心血管结局试验的系统评价和荟萃分析。Lancet. 2019;393(10166):31-39。