二甲双胍减轻倍他米松诱导的血糖失调并降低新生儿低血糖风险：随机临床试验的见解

引言：产前皮质类固醇的临床困境

产前皮质类固醇（尤其是倍他米松）的使用是现代围产医学的基石。数十年来，这些药物在加速胎儿肺成熟和减少早产儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血和坏死性小肠结肠炎的发生率方面发挥了不可或缺的作用。然而，这种救命的干预措施带来了代谢成本。糖皮质激素是胰岛素作用的强效拮抗剂，经常导致短暂但显著的母体高血糖。这种母体血糖水平的升高通过胎盘传递，刺激胎儿胰岛素分泌。当母体血糖供应在出生时突然中断时，新生儿通常会因高胰岛素血症而面临高风险的新生儿低血糖——这种情况与神经功能损害和新生儿重症监护病房（NICU）的长时间住院有关。努力减轻这些副作用而不影响类固醇的好处一直是妇产科医生和内分泌学家的优先事项。

二甲双胍干预的理由

二甲双胍是一种常用的双胍类药物，主要用于2型糖尿病，越来越多地用于妊娠期糖尿病（GDM）。二甲双胍具有独特的机制，通过增加胰岛素敏感性和抑制肝糖生成来管理血糖水平，而不会引起母体低血糖的风险。之前对GDM女性的观察数据和试验表明，二甲双胍可能减少新生儿低血糖的发生率。最近在以色列进行的一项多中心随机临床试验发表在《JAMA Network Open》上，旨在确定二甲双胍是否可以预防性地解决没有现有糖尿病的妇女在使用倍他米松后引起的血糖失调。

研究设计和方法

该研究是一项多中心、开放标签的随机临床试验，在2020年7月至2024年6月期间在以色列的三个医疗中心进行。试验招募了169名孕周在24.0至36.5周之间且有早产风险并需要使用倍他米松的孕妇。值得注意的是，排除了有现有或妊娠期糖尿病的妇女，以专门评估二甲双胍对类固醇诱导的高血糖的影响。

干预方案

参与者被随机分为两组：二甲双胍组（n = 84）和对照组（n = 85）。二甲双胍组接受结构化的剂量方案：餐前每次425毫克，每日三次，晚上10点服用较大剂量的850-1700毫克。治疗在第一次注射倍他米松后立即开始，并持续最多48小时。对照组接受标准护理，不进行预防性血糖干预。

监测和终点

严格监测母体毛细血管血糖，测量时间包括餐前、餐后90分钟和晚上10点。主要终点是在第一次注射类固醇后的48小时内母体平均血糖值，以及孕龄小于37周的新生儿低血糖发生率（定义为出生后48小时内血糖<40 mg/dL）。

关键发现：母体血糖控制

试验显示，二甲双胍组的母体血糖参数有统计学意义上的显著改善。二甲双胍组的平均总母体血糖值为121 mg/dL，对照组为127 mg/dL（P = .01）。餐后测量值的差异更为明显，二甲双胍组平均为129 mg/dL，对照组为138 mg/dL（P = .009）。虽然这些绝对差异看似不大，但它们代表了由倍他米松引起的血糖波动的系统性减少，可能稳定了胎儿的代谢环境。

新生儿结果：低血糖显著减少

试验最具有临床意义的结果是对新生儿健康的影响。在分析中包括的106名早产儿中（二甲双胍组48名，对照组58名），二甲双胍组的新生儿低血糖发生率几乎减半。具体而言，二甲双胍组中有21%（10/48）的婴儿出现低血糖，而对照组为40%（23/58）。这产生了相对风险（RR）为0.53（95% CI, 0.28-0.99；P = .04）。低血糖率的降低表明，通过减轻母体高血糖峰值，二甲双胍有效防止了导致产后血糖骤降的继发性胎儿高胰岛素血症。

安全性和耐受性

在怀孕期间引入药物的安全性是一个首要问题。在这项试验中，二甲双胍耐受性良好。二甲双胍组中有12名妇女（14%）报告了轻微的不良反应，主要是胃肠道症状，如恶心或腹泻，这是二甲双胍启动时常见的症状。未将任何严重的母体或新生儿不良事件归因于药物。这些发现与二甲双胍在妊娠中的已知安全性一致，这一点已在多项GDM试验中得到记录。

专家评论和临床意义

这项试验的结果为改善早产儿预后提供了高质量的证据。通过解决由倍他米松引起的“医源性”高血糖，临床医生可以潜在地减少新生儿重症监护病房（NICU）的入住率和侵入性血糖监测的需求。

生物学合理性

生物学机制是坚实的。倍他米松在给药后数小时内诱导胰岛素抵抗。二甲双胍增强外周胰岛素敏感性和减少肝糖输出的能力直接对抗这种类固醇诱导的抵抗。重要的是，二甲双胍可以通过胎盘，尽管其在本研究中的主要作用可能是通过母体血糖控制介导的，但其在胎儿循环中的直接存在也可能在代谢稳定中发挥作用，尽管这需要进一步的研究。

局限性和普遍性

尽管结果令人信服，但试验的开放标签性质是一个限制，尽管客观的血糖测量（母体和新生儿）减轻了观察者偏差的风险。此外，该研究在一个特定的地理人群中进行；在更大、更多样化的队列中进行验证将加强普遍实施的依据。排除患有糖尿病的妇女也留下了一个问题，即是否需要对该高危亚组进行更积极的管理。

结论：迈向新的护理标准

Yefet等人的试验强调，产前皮质类固醇的代谢副作用不仅仅是生理上的奇观，而是可以采取行动的临床改进目标。二甲双胍在减少新生儿低血糖方面表现出明显的益处，这一状况仍然是新生儿护理中的一个重要负担。鉴于其安全性、低成本和有效性，应强烈考虑将二甲双胍作为接受产前类固醇的妇女的预防性治疗。这项研究标志着早产劳动管理的重大进步，确保了类固醇对肺部的益处不会以牺牲婴儿的代谢稳定性为代价。

资金和临床试验信息

该研究在以色列的三个医疗中心进行。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04332393。

参考文献

1. Yefet E, Massalha M, Talmon G, 等. 二甲双胍、母体血糖控制和产前类固醇后的新生儿低血糖：随机临床试验。JAMA Netw Open. 2026;9(1):e2552807. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.52807。
2. Crowther CA, Haslam RR, Anne-Marie S, 等. 再次暴露于产前皮质类固醇后的新生儿呼吸窘迫综合征。N Engl J Med. 2006;354:1287-1297。
3. Rowan JA, Hague WM, Gao W, 等. 二甲双胍与胰岛素治疗妊娠期糖尿病。N Engl J Med. 2008;358:2003-2015。