二甲双胍未能延缓低风险前列腺癌主动监测中的疾病进展 —— 肥胖男性中出现意外信号

亮点

– 二甲双胍主动监测试验（MAST）随机分配了408名低风险前列腺癌主动监测（AS）患者，接受二甲双胍850毫克每日两次或安慰剂治疗，最长36个月，结果发现疾病进展无减少（HR 1.09；95% CI 0.79–1.52；P = .59）。

– 36个月时阴性活检率在数值上有利于二甲双胍组（41.0% vs 31.1%），但未达到统计学显著性（P = .181）。

– 预设亚组分析发现，二甲双胍与肥胖男性（BMI≥30）的病理进展之间存在意外的不良关联（HR 2.36；95% CI 1.21–4.59；P = .0092），需要进一步研究。

背景

对于许多低风险局限性前列腺癌患者，主动监测（AS）是首选管理策略，因为它在平衡较低的短期死亡风险与根治性治疗的高发病率之间取得了平衡。尽管如此，相当比例的主动监测患者会随着时间的推移进行治疗干预或出现病理进展。确定可以安全、耐受并可能延缓疾病进展、延长无需根治性治疗时间的药物是一个有吸引力的临床目标。

二甲双胍是一种广泛用于2型糖尿病的双胍类药物，由于其具有抗增殖作用（AMPK激活、mTOR抑制、降低肝脏糖异生和胰岛素水平）以及观察性研究显示使用二甲双胍与多种恶性肿瘤的发病率降低或预后改善有关，因此作为癌症预防和辅助治疗药物引起了关注。然而，观察性数据容易受到适应症混杂和健康用户偏倚的影响；关于二甲双胍在前列腺癌预防或进展方面的随机证据很少。

研究设计

二甲双胍主动监测试验（MAST）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，评估二甲双胍是否能延缓低风险局限性前列腺癌患者的疾病进展。符合条件的参与者以1:1的比例随机分配至二甲双胍850毫克每日两次或匹配的安慰剂组，随访最长36个月。

主要终点是进展时间，定义为治疗性进展（开始根治性治疗）和/或病理进展（监测活检）。无进展生存期（PFS）通过Kaplan-Meier估计值进行评估，并使用Cox比例风险模型比较两组之间的差异。预设亚组分析包括按基线体重指数（BMI）分层。

关键发现

入组和随访：共408名患者被随机分配（205名接受二甲双胍，203名接受安慰剂），中位随访时间为36个月。随访期间，144名参与者发生了进展事件（二甲双胍组70例，安慰剂组74例）。

主要结果

二甲双胍组与安慰剂组之间的无进展生存期无统计学显著差异（风险比[HR] 1.09；95%置信区间[CI] 0.79至1.52；P = .59）。点估计接近1，且置信区间排除了较大的保护效应，表明在三年内，所研究剂量的二甲双胍并未延缓该人群的疾病进展。

次要结果 — 活检结果

36个月时，阴性活检率（即活检未见病理进展的患者比例）在二甲双胍组为41.0%，安慰剂组为31.1%。虽然数值上二甲双胍组较高，但这一差异未达到统计学显著性（P = .181）。主要终点的中立结果与二甲双胍组阴性活检率较高的非显著趋势之间的不一致可能反映了活检时间表的变化、采样差异或偶然性。

预设亚组分析

按基线BMI进行的预设分析揭示了一个令人担忧的相互作用：在肥胖参与者（BMI≥30）中，二甲双胍与病理进展增加相关（HR 2.36；95% CI 1.21至4.59；P = .0092）。这一效应并非基于先前的观察信号所预期，也未在整体队列中观察到。报告强调这是一个潜在的临床重要发现，也是假设生成的发现。

安全性和耐受性

摘要中未提供详细的不良事件细分；应查阅完整论文以获取全面的安全性数据。二甲双胍通常耐受良好，主要关注点是胃肠道副作用和严重肾功能损害患者罕见的乳酸酸中毒风险。

专家评论和解读

临床意义：MAST试验提供了迄今为止最高级别的证据，探讨了二甲双胍是否可以重新用于减缓低风险前列腺癌主动监测患者的疾病进展。主要结果为阴性，反对在未经选择的男性中采用二甲双胍。试验的样本量和36个月的随访时间足以检测中等效应；观察到的风险比和置信区间表明在此时间内没有临床上有意义的益处。

可能的解释

– 生物异质性：前列腺癌在生物学上具有异质性，二甲双胍可能发挥抗肿瘤作用的机制（如胰岛素/IGF轴调节、AMPK激活）可能不适用于低风险疾病的整个谱系，或者需要更长时间的暴露。

– 用药时间和剂量：所选剂量（每日两次，每次850毫克）是糖尿病的常见治疗剂量，但最佳剂量、前列腺组织中的药物浓度或是否需要更高暴露尚不确定。

– 复合终点复杂性：主要结局结合了治疗性和病理进展。医生或患者的治疗决定可能受到非生物学因素（焦虑、PSA动力学、影像学检查）的影响，这可能会稀释纯生物学信号。

– 肥胖亚组信号：肥胖男性的病理进展增加是意料之外且生物上合理的，但尚未解释。肥胖与胰岛素信号传导改变、慢性炎症和药物药代动力学及组织分布变化有关。可以想象，二甲双胍与这些过程的相互作用因脂肪含量不同而不同，但这一发现也可能代表偶然的相互作用。重要的是，这一效应是预设的并且具有统计学显著性，这增加了可信度，但在改变实践之前需要独立复制和机制研究。

局限性

– 随访时间：三年对于早期进展信号是有意义的，但可能不足以捕捉疾病轨迹的长期影响或延迟的益处。

– 摘要中缺乏详细的不良反应报告：需要完整的不良事件表和依从性数据来解释耐受性和暴露-反应关系。

– 普适性：试验参与者是同意主动监测和药物试验的低风险疾病男性；结果可能不适用于所有低风险前列腺癌男性、高风险疾病男性或已服用二甲双胍的糖尿病患者。

临床建议和研究方向

对于临床医生：根据MAST试验的结果，不推荐常规处方二甲双胍给主动监测的男性以减少疾病进展。临床医生不应从观察性研究中推断益处，并应相应地向患者提供咨询。肥胖男性中意外的病理进展增加信号应引起警惕；临床医生不应在临床试验之外为肥胖患者主动监测开具二甲双胍。

未来研究重点

– 独立验证和汇总分析：在其他随机数据集或汇总个体参与者数据中独立确认肥胖相互作用是当务之急。

– 机制研究：实验室和转化工作探索脂肪含量如何改变二甲双胍在前列腺组织中的作用，包括药代动力学、炎症、胰岛素信号传导、雄激素代谢和肿瘤微环境效应。

– 更长的随访：如果计划，继续随访MAST参与者和其他前瞻性研究，以确定晚期效应是否出现。

– 生物标志物导向的方法：未来的试验可能针对由代谢生物标志物（胰岛素、HOMA-IR）、肿瘤基因组学或成像特征选择的亚组，以识别更有可能受益或受损的患者。

结论

MAST III期随机试验发现，二甲双胍850毫克每日两次在36个月内并未减少低风险前列腺癌主动监测患者的疾病进展。肥胖男性中预设但意外的病理进展增加信号令人担忧，需要复制和机制研究。这些结果强调了重新用途药物的随机评估的重要性，并告诫不要仅基于观察性数据采用二甲双胍进行癌症控制。

资金来源和ClinicalTrials.gov

资金来源、试验注册和详细致谢信息请参阅原始论文：Fleshner NE et al., Metformin Active Surveillance Trial in Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2025 Oct 30:JCO2501070. 读者应查阅该出版物以获取完整的披露信息和ClinicalTrials.gov标识符。

参考文献

1. Fleshner NE, Bernardino RM, Izawa J, et al. Metformin Active Surveillance Trial in Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2025 Oct 30:JCO2501070. doi: 10.1200/JCO-25-01070. Epub ahead of print. PMID: 41166665.

2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. 最新版本请访问https://www.nccn.org。（查阅指南以获取关于主动监测和局限性前列腺癌管理的建议。）

注：关于二甲双胍的抗癌机制和先前的观察性数据，读者可查阅最近关于二甲双胍和癌症生物学的综述以及流行病学研究的系统评价。