通过大规模蛋白质组学筛查发现母体血浆新型生物标志物，提升胎儿死亡检测能力

重点提示

• 对母体血浆进行蛋白质组学分析显示，与对照组相比，胎儿死亡病例中有87种蛋白质的丰度存在差异。
• 在胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和可溶性fms样酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）之外，加入CGA、DNAJB9和POLR3K等新型生物标志物后，可显著提高胎儿死亡的鉴别能力。
• 与活产相比，伴有子痫前期的胎儿死亡表现出共享但更为放大的蛋白质组学改变，同时还存在仅见于胎儿死亡的特异性通路。
• 将新型蛋白纳入随机森林模型后，在相近的假阳性率下，胎儿死亡检出敏感性由53%提高至74%。

研究背景

胎儿死亡定义为妊娠20周及以上发生的宫内死亡，仍然是严重的产科结局，并带来显著的情绪和临床影响。尽管产前保健不断进步，可靠的早期检测方法仍然有限。已建立的标志物，如胎盘生长因子（PlGF）和可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1），已被证实与胎儿死亡相关，且主要反映胎盘功能障碍。然而，这些生物标志物特异性不足，因为其异常在多种其他产科疾病中亦可见，包括子痫前期。识别母体血浆中更具特异性和更敏感的蛋白质生物标志物，可能有助于提高早期诊断和预防性干预能力，从而降低胎儿死亡率。

研究设计

这项回顾性病例对照研究纳入38名在妊娠20至41周被诊断为胎儿死亡的孕妇，以及23名孕周匹配、妊娠经过正常的对照孕妇。病例组在确诊时采集血浆样本，对照组则在常规产前检查时采集。采用先进的适配体（aptamer）多重检测平台，对每份样本中超过7,000种蛋白分析物的丰度进行定量。分析方法包括按孕周校正的线性模型，用于识别病例组与对照组之间丰度差异显著的蛋白，判定标准为校正后P值1.25。富集分析用于考察过度代表的生物学通路；同时采用随机森林机器学习算法，根据蛋白特征区分胎儿死亡病例，并筛选在PlGF和sFlt-1基础上进一步提高预测准确性的生物标志物。

主要发现

在评估的7,146项蛋白检测中，代表87种独特蛋白的97项检测在胎儿死亡病例中相较对照组出现显著失调。多数蛋白（72%）在胎儿死亡中丰度降低，26%丰度升高。受影响蛋白富集于与妊娠密切相关的生物过程，如血管生成、泌乳和免疫调节。已广泛应用的标志物组合PlGF和sFlt-1在区分胎儿死亡与对照时的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）为72%。

将通过蛋白质组学筛选得到的最多50种附加蛋白纳入分析后，AUC显著提高至86%（Delong检验P=0.004），提示诊断能力明显增强。相应地，胎儿死亡检出敏感性由53%提高至74%，而假阳性率基本保持不变（约10%）。在表现最优的新候选蛋白中，糖蛋白激素α链（glycoprotein hormone alpha chain，CGA）、DnaJ同源物B亚家族成员9（DnaJ homolog subfamily B member 9，DNAJB9）以及DNA指导的RNA聚合酶III亚基RPC10（POLR3K）在预测模型中显示出最强的鉴别能力。

在分析合并子痫前期的病例时，蛋白质组学特征与既往报道的、最终活产妊娠中晚发子痫前期蛋白变化呈强相关（r=0.78，P<.001）。值得注意的是，与子痫前期相关的胎儿死亡表现出更为加重的蛋白水平改变，在活产组中每两倍蛋白变化对应8.6倍变化。尽管存在这些相似性，转钴胺素2（transcobalamin 2）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase）和铁调素（hepcidin）等多种蛋白仅在胎儿死亡病例中呈现特异性失调，提示虽然相关通路存在重叠，但胎儿死亡除子痫前期所见改变外，还涉及不同的机制性紊乱。

专家点评

这项全面的蛋白质组学分析加深了我们对与胎儿死亡相关的母体血浆蛋白改变的理解，强调了其病理生理学的异质性和复杂性。新型生物标志物所带来的预测性能提升提示其在风险分层和监测方面具有潜在转化应用价值。该研究采用基于适配体的平台，实现了高通量、高灵敏度地检测广泛的蛋白谱，从而为认识胎儿死亡时母体全身反应提供了更广阔的视角。

然而，由于该研究为回顾性且样本量相对较小，仍需在更大规模的前瞻性人群中进行外部验证，以确认这些生物标志物的实用性，并了解胎儿死亡前的时间演变轨迹。此外，这些优先候选蛋白在妊娠和胎儿健康中的生物学作用仍需进一步阐明，以明确其与胎儿死亡之间的机制联系。将蛋白质组学生物标志物与临床和影像学参数整合，可能有助于构建更优化的临床预测模型。

结论

本研究识别出一组新的母体血浆蛋白，可显著提升对胎儿死亡的鉴别能力，且优于当前使用的PlGF和sFlt-1等标志物。蛋白质组特征证实，胎儿死亡与子痫前期存在共同的分子通路，但同时也代表一种更为强化的疾病状态，具有独特的生化紊乱。这些发现为未来开发高敏感性、高特异性的生物标志物组合、用于预测并可能预防胎儿死亡奠定了基础，最终有望改善妊娠结局及母胎健康。

经费与临床试验

摘要中未说明本研究的经费来源及任何相关注册临床试验信息。

参考文献

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