利拉鲁肽联合二甲双胍治疗超重/肥胖多囊卵巢综合征：比单用二甲双胍具有更大的代谢和激素益处

亮点

– 利拉鲁肽联合二甲双胍治疗在超重/肥胖的多囊卵巢综合征女性中比单用二甲双胍在血糖指标、胰岛素抵抗和BMI方面产生了更大的改善。

– 联合治疗还带来了有利的LH、FSH、总睾酮和血脂谱变化。

– 治疗持续时间≥16周且无同期生活方式干预与更大的生化和激素改善相关，但汇总估计显示高度异质性和总体低证据确定性。

背景：临床背景和未满足的需求

多囊卵巢综合征（PCOS）根据诊断标准不同，影响8–13%的育龄期女性，并常伴有超重或肥胖、胰岛素抵抗和不良的心血管代谢特征。肥胖会加剧PCOS中的高雄激素血症、排卵障碍和代谢风险。二甲双胍广泛用于针对胰岛素抵抗并改善排卵功能，但其减重效果有限。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如利拉鲁肽在肥胖和2型糖尿病患者中可产生有意义的体重减轻并改善血糖控制。因此，联合使用二甲双胍和利拉鲁肽可能对超重或肥胖的PCOS女性的代谢和生殖结果提供额外或协同益处。2018年的国际PCOS指南强调体重管理是首要策略，但对特定代谢疾病患者或对生活方式和一线药物反应不佳的患者使用新型药物治疗的作用仍不明确。

研究设计和方法（研究过程）

凌等（2025年）进行了一项系统评价和荟萃分析（Diabetes Obes Metab. 2025），比较了利拉鲁肽联合二甲双胍与二甲双胍单药治疗在超重或肥胖的多囊卵巢综合征女性中的效果。从多个数据库（PubMed、EMBASE、Cochrane Library和主要中文数据库）中识别出19项RCT，共1,657名参与者。主要终点包括血糖指数（空腹血糖[FPG]、餐后2小时血糖、HbA1c）、空腹胰岛素和HOMA-IR、身体质量指数（BMI）、性激素（LH、FSH、总睾酮）和血脂谱（总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C）。作者按治疗持续时间（≥16周 vs. <16周）、同期生活方式干预（有/无）和基线BMI（超重 vs. 肥胖）进行了亚组分析。计算标准化均数差（SMDs）并用I2统计量量化异质性。评估了偏倚风险并使用GRADE对整体证据确定性进行评级。

关键发现和临床解读

汇总分析发现，与单用二甲双胍相比，利拉鲁肽联合二甲双胍在多个代谢、激素和血脂结果方面表现出统计学显著且方向一致的益处。报告的关键效应估计值（SMD，95% CI；I2）为：

– 空腹血糖：SMD -1.92（95% CI -2.43至-1.41）；I2 = 95%。

– 餐后2小时血糖：-2.87（-3.70至-2.05）；I2 = 97%。

– HbA1c：-2.91（-3.84至-1.98）；I2 = 96%。

– HOMA-IR：-2.29（-2.98至-1.60）；I2 = 97%。

– 空腹胰岛素：-0.75（-1.41至-0.09）；I2 = 94%。

– BMI：-1.64（-2.38至-0.89）；I2 = 97%。

– LH：-1.48（-1.83至-1.14）；I2 = 85%。

– FSH：-1.17（-1.62至-0.73）；I2 = 92%。

– 总睾酮：-0.66（-1.30至-0.03）；I2 = 95%。

– 血脂：TC -2.34（-3.67至-1.01）；TG -0.58（-0.96至-0.21）；LDL-C -0.79（-1.36至-0.22）；HDL-C增加0.67（0.21至1.13）。血脂测量的异质性从中等到高（I2 79–98%）。

效应大小和临床相关性

以SMD报告的效应大小对于许多结果而言较大，表明试验中的一致方向和中到大的效应大小。然而，SMD不能直接转换为临床单位而没有汇总均数差；因此，临床医生应谨慎解释效应大小。对于体重，BMI的减少与GLP-1 RA添加到二甲双胍时的加权减重效应一致，并与先前证据相符，即利拉鲁肽3.0 mg在肥胖人群中产生有意义的体重减轻。HOMA-IR和空腹血糖的改善表明胰岛素敏感性的增强，这是PCOS病理生理学的核心。尽管LH和总睾酮的减少幅度较小，但鉴于体重减轻和胰岛素信号传导的改善可降低卵巢雄激素的产生，这些变化在生物学上是合理的。

亚组分析

结果显示，较长的治疗持续时间（≥16周）和无同期生活方式干预的试验在胰岛素抵抗和生殖激素方面显示出更大的改善。基线分类为超重而非肥胖的女性的血糖益处更为明显。血脂改善在各亚组中保持一致。这些亚组信号可能反映了基线代谢状态、治疗依从性或两组都接受生活方式咨询时效应的稀释。由于亚组分析是观察性的且异质性较高，这些发现应被视为假设生成性的。

安全性和耐受性

主要文章在总结中未提供汇总不良事件率。经典上，GLP-1 RAs的不良反应谱以胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）为主，这些症状通常随着时间的推移和剂量递增而减弱。罕见但重要的安全性考虑包括胰腺炎、胆囊疾病和在啮齿动物中观察到的甲状腺髓样癌风险。相反，在LEADER试验中，利拉鲁肽在2型糖尿病患者中显示出心血管风险降低，支持其在高危人群中的心血管代谢安全性。在生育年龄女性的临床实践中，致畸风险尚未明确，但GLP-1 RAs在怀孕期间禁用且必须在怀孕前停用；避孕咨询是必需的。

证据的优势和局限性

优势：全面的数据库搜索包括中文文献增加了覆盖范围；随机试验的纳入提供了比观察数据更高的内部有效性；代谢、激素和血脂结果的一致效应方向支持了生物学合理性。

局限性：结果的统计异质性显著（I2大多>75%），试验质量和偏倚风险不一，许多组成部分RCT的样本量小，几项研究的随访时间短，缺乏标准化的结果报告（许多终点为SMD而非均数差）。这些因素导致作者将整体证据确定性评为低。重要的是，关键的以患者为中心的结果报告不足或缺失：月经规律和排卵率、生育和妊娠结局、长期心血管代谢事件以及全面的不良事件报告有限或报告不一致。

机制上的合理性

组合疗法的生物学原理明确。二甲双胍改善肝脏胰岛素敏感性和减少糖异生，具有适度的体重效应。利拉鲁肽通过中枢GLP-1受体激活减少食欲和能量摄入，并延缓胃排空，产生显著的体重减轻及随之而来的胰岛素敏感性和血脂的改善。体重减少和胰岛素信号传导的改善可以降低卵巢雄激素合成并使促性腺激素模式正常化，解释了LH、睾酮和FSH的改善。一些实验数据还提示GLP-1 RAs对卵巢类固醇生成的直接影响，但其临床相关性仍有待充分定义。

临床意义和推荐方法

对于超重或肥胖的PCOS女性，如果存在持续的代谢功能障碍或仅靠生活方式措施和二甲双胍无法实现体重减轻，可以考虑添加GLP-1 RA如利拉鲁肽，以实现更大的体重减轻、改善胰岛素敏感性、更好的血糖指数和改善的血脂和激素谱。临床医生必须权衡益处与常见的胃肠道副作用和生育计划：GLP-1 RAs应在怀孕前停止使用并讨论避孕问题。共同决策应涉及治疗目标（体重、血糖、排卵、生育）和患者偏好。

研究空白和未来方向

关键问题仍然存在：组合疗法的最佳剂量和持续时间是什么（排卵、妊娠、活产）？代谢和激素改善在治疗停止后是否持久？在育龄期女性中，尤其是关于妊娠计划和后代结局的长期安全性如何？需要进行大型、多中心RCT，具有标准化终点（包括以患者为中心的生殖结局和稳健的安全性报告）、更长的随访时间和经济评估。试验还应探讨哪些患者亚组获得最大的净益处（例如，肥胖程度、基线胰岛素抵抗、生育愿望）。

结论

凌等（2025年）的系统评价和荟萃分析综合了RCT数据，表明利拉鲁肽联合二甲双胍在超重或肥胖的PCOS女性中比单用二甲双胍在体重、血糖控制、胰岛素抵抗、性激素指数和血脂谱方面产生了更大的改善。尽管有前景且生物学上合理的益处，但高异质性、试验质量不一和有限的安全性和生殖结局数据降低了证据的确定性。临床医生可以考虑为优先关注代谢控制和体重减轻的选定患者使用组合疗法，但必须向女性提供有关不良反应和妊娠计划的咨询。需要更大规模、严谨的试验，具有标准化的、以患者为中心的结局，以更好地定义GLP-1 RAs在PCOS护理中的作用。

资金来源和临床试验注册

引用的荟萃分析（凌等，2025年）在提供的摘要中未报告统一的行业资助。荟萃分析中包含的个别试验的资金来源可能有所不同；读者应查阅全文和试验注册信息以获取详细信息。相关的PCOS中GLP-1 RAs的注册研究可以在clinicaltrials.gov上搜索，以获取最新的试验状态和方案。

精选参考文献

1. 凌 J, 王 T, 黄 W, 震 Y, 张 M, 方 X, 宋 W, 杜 X. 利拉鲁肽联合二甲双胍治疗超重或肥胖多囊卵巢综合征女性：一项系统评价和荟萃分析。Diabetes Obes Metab. 2025 Nov;27(11):6139-6153. doi: 10.1111/dom.70028. Epub 2025 Aug 26. PMID: 40855964; PMCID: PMC12515772.

2. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, 等. 多囊卵巢综合征评估和管理的国际循证指南建议。Hum Reprod. 2018;33(9):1602-1618.

3. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, 等. 3.0 mg利拉鲁肽用于体重管理的随机对照试验。N Engl J Med. 2015;373(1):11-22.

4. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, 等. 利拉鲁肽和2型糖尿病的心血管结局。N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.

作者注

本文是对凌等（2025年）发表的系统评价和荟萃分析及其精选背景文献的综合和批判性评价。旨在帮助临床医生和政策制定者解读研究结果并审慎地应用于临床实践。