女性与儿童睾酮参考区间迎来新共识：2024年PCOS Challenge–CDC利益相关方会议成果

引言与背景

睾酮检测是贯穿全生命周期诊断和管理多种内分泌疾病的核心环节，包括多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）、先天性肾上腺皮质增生（Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH）、性发育异常以及疑似雄激素缺乏。然而，在女性、青春期女孩和儿童中，循环睾酮浓度显著低于成年男性，且往往接近许多检测方法的分析下限。过去二十年来，睾酮检测标准化工作虽提高了高浓度区间的准确性，但女性和儿科人群的参考区间（reference intervals，RIs）在不同实验室和平台之间仍不一致。这种变异削弱了诊断信心，延误治疗，并增加了多中心研究的复杂性。

2024年8月26日，PCOS Challenge：The National Polycystic Ovary Syndrome Association 与 Centers for Disease Control and Prevention（CDC）Clinical Standardization Programs 联合召开多学科利益相关方会议。会议目标是：利用现有队列和 CDC 参考测量，制定一项务实、基于证据的方案，以建立针对女性、青春期女孩和儿童的、按性别与年龄分层的统一睾酮参考区间。随后，该会议报告发表于 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism（Ottey 等，2026）。

为何这项共识具有现实意义

– 随着人们对女性雄激素相关疾病负担（PCOS、代谢和生殖后果）的认识不断提高，对准确生化评估的需求也随之增加。
– 质谱技术和计量溯源性的进步使统一参考区间成为可行，但仍需要标准化的队列数据汇总方法。
– 参考区间不一致迫使临床医生依赖临床判断或本地实验室截断值，而这些阈值对于特定年龄或生理状态（例如青春期、妊娠）可能并不适用。

新指南要点

PCOS Challenge–CDC 利益相关方会议就七个领域达成共识，并提出了一个务实的四阶段工作方案，用于建立女性和儿童的标准化睾酮参考区间。主要要点如下：

– 检测标准化是基础：建议在 CDC 认证实验室中，采用参考方法（经 CDC 参考物质校准的 LC-MS/MS）对队列标本重新分析，以作为统一参考区间的锚点。
– 参考人群特征描述必须细化到年龄、Tanner 分期、出生时指定性别、月经/排卵状态、用药情况（例如激素避孕）以及种族/族裔。
– 研究设计与数据整合标准应预先设定，使用统计学归一化方法合并队列，同时保留具有临床意义的亚组参考区间。
– 教育、全球可及性以及纳入更多生物标志物（抗缪勒管激素〔anti-Müllerian hormone，AMH〕、11-氧代雄激素）是未来扩展的重点。

面向临床医生的要点

– 预计将陆续发布以 CDC 参考测量为锚定的同行评审参考区间；在正式发表前，应认识到基于成年男性建立的截断值不适用于女性和儿童。
– 在低浓度背景下申请睾酮检测时，优先选择采用经验证的 LC-MS/MS 方法、具备明确溯源性且定量下限较低的实验室。

更新的建议与主要变化

本次会议未发布临床实践规则，但明确了参考区间建立的共识原则，并提出了不同于以往非正式做法的操作步骤：

– 从本地化走向集中化：由各实验室各自不同的参考区间，转向以中心参考实验室（CDC）为锚定的、统一的人群特异性参考区间。既往做法主要依赖厂商提供的区间或单中心人群样本。
– 从基于成人走向按年龄与性别分层：儿科人群强调按更窄年龄段和 Tanner 分期分层；成年女性则需考虑月经周期和排卵状态。
– 从依赖单一检测平台走向跨平台统一：建议将既有队列结果统计学归一化至 CDC 参考值，而不是在各中心全面替换检测方法。

表：主要更新（摘要）

– 检测锚定：使用 CDC 参考测量重新分析（新增）
– 参考人群颗粒度：更窄年龄段、Tanner 分期、月经/避孕状态（扩展）
– 数据整合：经过验证的归一化/统一化流程（新增）
– 优先统一的生物标志物：目前为睾酮；后续计划加入 AMH 和 11-氧代雄激素（新增）

推动更新的证据

这些建议建立在数十年的分析学研究基础之上：免疫分析法在低浓度女性和儿科睾酮检测中常出现高估或精密度较差，而 LC-MS/MS 在正确标准化后可提供更好的准确性和特异性。CDC 提供参考测量的能力，使既有队列数据可进行回顾性统一，从而在无需新开展前瞻性人群采样所带来的成本和延迟的情况下，扩大样本量并建立更稳健的参考区间。

按主题的建议

1）检测标准化

– 对归档和新采集的标本，采用经 CDC 参考物质校准的参考方法 LC-MS/MS 重新分析。
– 报告女性/儿科浓度范围内的定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）和不精密度。
– 参与外部质量评价计划，并在实验室报告中注明方法溯源性。

推荐等级：来自利益相关方会议的共识；遵循 CDC HoSt 原则和计量学最佳实践（证据：分析方法比较文献及 CDC 标准化项目）。

2）参考人群特征描述

– 最低限度所需描述变量：年龄（婴儿以月计，儿童/青少年采用更窄年龄段）、出生时指定性别、Tanner 分期（如适用）、种族/族裔、BMI、妊娠状态、激素用药情况，以及已知内分泌疾病的有无。
– 若目标是建立“健康”参考区间，应排除已知影响雄激素的病理状态；对于特定临床状态（例如停用口服避孕药后），应建立单独的参考区间。

3）研究设计参数

– 使用临床元数据标注完整且保存血清/血浆标本、且适合 LC-MS/MS 分析的既有队列。
– 目标是在每个分层内获得稳健样本量（每层目标 n 值由统计效能分析确定）；当某一分层样本量不足时，应提供合并区间并明确说明限制。
– 预先定义异常值处理、统计变换和百分位数计算方法。

4）数据整合标准

– 在 CDC 实验室重新分析队列标本，以提供共同锚点。
– 若无法对全部标本重新分析，则应用已验证的归一化算法，将原始队列测量值与 CDC 参考值对齐。
– 保持透明：公布归一化代码、加权策略和敏感性分析。

5）教育推广

– 为临床医生和实验室制定女性及儿科睾酮浓度解读指南，包括传统免疫分析法的局限性。
– 制作面向患者的材料，解释检测方法和参考区间为何可能变化，以及这在临床上的意义。

6）全球可及性与公平性

– 在可行的情况下，优先纳入不同种族和族裔群体，以及来自低收入和中等收入地区的队列。
– 公开共享统一化工具和流程，以便当地实验室将其参考区间与 CDC 锚定值对齐。

7）其他生物标志物

– 建议未来对 AMH 和 11-氧代雄激素开展标准化工作，这些标志物在生殖和肾上腺疾病中的重要性正日益受到认可。

四阶段工作方案

会议提出了一条务实的四阶段流程，用于创建并发布统一的参考区间：

阶段1——队列识别与元数据统一
– 识别候选队列（会议确定了 9 个女性与青少年健康队列作为起点）。
– 统一元数据字段。

阶段2——在 CDC 实验室重新分析标本
– 发送分装样本，采用具有 CDC 溯源性的 LC-MS/MS 方法重新分析；建立测量锚点。

阶段3——统计分析与归一化
– 采用预先设定的统计学方法计算百分位数和参考区间，包括按年龄、Tanner 分期和临床亚组进行分层分析。

阶段4——发表、实施与教育
– 通过同行评审发表参考区间和方法；向实验室和专业学会推广；制作面向临床医生和患者的教育材料。

专家评论与洞见

委员会观点

– 实验室科学家强调，在低浓度范围内的分析准确性不容妥协：即使绝对差异很小，也可能对女性和儿童产生很大的临床影响。
– 临床医生指出，不一致的参考区间会造成现实危害——漏诊、过度诊断以及治疗决策差异，并欢迎统一标准的建立。
– 患者倡导者强调，当参考区间发生变化时，透明度、包容性的队列选择以及清晰的患者教育尤为重要。

争议与尚未解决的问题

– 如何处理正在使用激素避孕药或抗雄激素治疗的患者标本：应建立单独参考区间，还是应通过预期变化的指导原则来解读结果？会议倾向于在数据允许时同时建立“健康、未用药”参考区间及情境特异性参考区间。
– 种族/族裔分层：会议同意仅在证据支持具有临床意义差异时，才按种族/族裔报告参考区间，并建议避免在缺乏严谨背景下将种族作为生物学替代指标。
– 青少年最佳年龄/Tanner 分层：如何在统计效能和临床相关性之间取得平衡仍是方法学挑战；会议提出在数据允许时采用更窄分层，而在其他情况下采用合并分层并清楚注明限制。

未来研究需求

– 需要更大规模、前瞻性收集且标本处理标准化的队列，以验证按年龄和性别分层的参考区间。
– 需要在不同平台上对 11-氧代雄激素和 AMH 进行标准化与临床验证。

对临床医生和实验室的实际意义

对临床医生

– 解读女性和儿童睾酮结果时，应向实验室询问检测方法、LLOQ，以及报告的参考区间是否与参考方法标准一致。
– 不要仅依赖单一数值截断值；应将生化结果与临床体征、月经史、生长和青春发育分期以及其他激素综合判断。
– 应预期已发表参考区间会更新，并准备结合新的统一参考区间重新解读既往结果。

对实验室

– 记录检测方法溯源性和低浓度下的性能指标；参与外部质量保证项目。
– 若本地无法开展 LC-MS/MS，应建立将标本送检至参考实验室的流程，或采用经过验证的归一化方法。

简短临床病例

Maya 是一名 16 岁的高中运动员，因月经不规律和新发多毛就诊。其当地实验室报告的睾酮水平位于该实验室“正常”的成年女性参考区间内，但临床医生怀疑存在雄激素过多。进一步询问后，临床医生得知该实验室使用的是一种较旧的免疫分析法，在低浓度女性样本中的精密度有限。于是，临床医生从一家具有 CDC 溯源性的实验室申请了确认性 LC-MS/MS 检测。结果在新兴的统一青春期参考区间下解读后，证实存在轻度睾酮升高。此结果为后续 PCOS 评估和个体化管理提供了依据。该病例说明，检测方法的选择和合适的参考区间会直接影响诊断准确性。

参考文献

– Ottey S, Pokuah F, Cree MG, Sherif K, Vesper HW, Lyle AN, Azziz R. Testosterone reference ranges in women, adolescent girls, and children: the 2024 PCOS Challenge-CDC stakeholder meeting. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Sep 16;111(10):e2290-e2299. PMID: 42444555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42444555/

– Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al. Recommendations from the International Evidence-Based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. Hum Reprod. 2018;33(9):1602–1618. doi:10.1093/humrep/dey256

– Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565–4592. doi:10.1210/jc.2013-2350

– Centers for Disease Control and Prevention. Hormone Standardization (HoSt) Program. CDC Laboratory Quality Assurance and Standardization Programs. https://www.cdc.gov/labstandards/hs/index.html (accessed 2026).

– Stanczyk FZ, Clarke NJ. Advantages and Challenges of Mass Spectrometry Assays for Steroid Hormone Measurements. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(3-5):491–495. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.04.016

读者的实际下一步

– 临床医生：在女性和儿童雄激素疾病的诊断评估过程中，应记录检测方法，并在结果接近临床决策阈值时申请 LC-MS/MS 检测。
– 实验室主任：应与 CDC 标准化项目及专业学会合作，使本地实践与计划中的统一参考区间保持一致。
– 研究者：可考虑为合作性的参考区间项目提供标注完善的队列数据和保存标本。

PCOS Challenge–CDC 利益相关方会议代表了一项务实的多学科努力，旨在解决女性和儿童睾酮参考区间长期不一致的问题。通过将统一工作锚定于 CDC 参考测量，并结合现有队列、完善的元数据和透明的统计方法，该领域有望获得具有临床价值、基于证据的参考区间，从而改善雄激素相关疾病的诊断、管理和研究。