内源性胰岛素升高与胰岛素抵抗：进展性舒张功能障碍及心血管风险的临床证据综述
要点
- 内源性胰岛素升高和胰岛素抵抗可独立预测4年内舒张功能障碍（DD）进展，且早于明确糖尿病的发生。
- 即使在校正体重指数及其他混杂因素后，胰岛素失调仍与全因死亡和心血管死亡长期风险增加相关。
- 代谢紊乱可能在早期临床前阶段即启动心肌僵硬化和舒张受损，为预防射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）提供潜在的干预窗口。
- 研究结果提示，应将胰岛素抵抗评估纳入心血管风险分层，并强调需要针对代谢异常的治疗策略，以阻止DD进展。
背景
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占心力衰竭（HF）病例的一半，其特征为舒张功能障碍（DD），尤其表现为心肌僵硬和心室舒张受损。糖尿病是公认的HFpEF危险因素；然而，既往代谢异常（如高胰岛素血症和胰岛素抵抗）在时间顺序上的关联及其机制作用仍不够明确。在明显高血糖出现之前识别可预测DD进展的早期代谢指标，可能有助于为这一高风险人群制定预防策略。本综述综合了近期证据，重点讨论Olmsted County Heart Function Study，并结合更广泛的病理生理与临床背景，阐释胰岛素失调与心血管结局之间的联系。
核心内容
胰岛素抵抗与舒张功能障碍关联证据的时间演进
2000年代的早期观察性研究提示，即使在非糖尿病个体中，胰岛素抵抗也与超声心动图所示的DD标志物相关，由此提出假说：代谢功能障碍可能通过心肌纤维化、微血管功能障碍及钙离子处理异常等机制，损害心肌舒张与顺应性。其时可供长期随访的前瞻性队列研究仍较有限。
Adel等于2026年基于Olmsted County队列开展的一项里程碑式研究，提供了强有力的前瞻性数据，证实空腹内源性胰岛素及胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）与4年内DD进展相关。在1191名中年成年人中，7.5%出现DD加重。即使在纳入年龄、肾功能和NT-proBNP等变量进行多因素校正后，这种关联仍然存在。值得注意的是，log转换后的胰岛素每增加1个标准差，DD进展的比值比增加65%。这些数据提示，胰岛素抵抗可能是亚临床心肌功能障碍的先行驱动因素。
代谢与机制通路
实验与临床研究已阐明，高胰岛素血症和胰岛素抵抗可通过多种机制损害心肌舒张功能：
- 心肌僵硬：胰岛素抵抗可通过增强转化生长因子β（TGF-β）信号传导及细胞外基质重塑，促进心肌细胞肥大和间质纤维化，从而增加心室僵硬度。
- 微血管功能障碍：血管内皮胰岛素抵抗可降低一氧化氮生物利用度，促进冠状微血管减少和缺血，进而削弱舒张功能。
- 代谢转变：胰岛素抵抗可改变底物利用，偏向脂毒性和线粒体功能障碍，降低对舒张功能至关重要的心肌能量效率。
- 炎症与氧化应激：胰岛素抵抗诱导的慢性低度炎症和氧化应激会加重心肌损伤与纤维化。
这些病理生物学认识与临床观察高度一致，支持一种趋同模型：在糖尿病真正发生之前，代谢失调即可驱动进行性DD。
不同疾病阶段及结局的证据
从临床分期角度看，内源性胰岛素升高和HOMA-IR可识别处于糖尿病前期或早期代谢紊乱状态的个体，这类人群DD进展风险增加。由于DD是其标志性特征，这一进展预示着明确HFpEF的发生。Olmsted队列超过10年的纵向随访进一步证实，基线胰岛素和胰岛素抵抗可显著预测全因死亡和心血管死亡。校正后，胰岛素或HOMA-IR每增加1个标准差，其危险比约为1.11至1.16，证明其具有独立的预后价值。
补充研究还表明，胰岛素抵抗不仅与DD相关，也与新的心力衰竭住院及不良心血管事件相关，且这种关联独立于血糖状态。这些发现提示，胰岛素抵抗是一个可干预的上游危险因素。
治疗启示与研究进展
目前，HFpEF的治疗仍具挑战性，针对DD进展的循证药物治疗证据有限。鉴于胰岛素抵抗在早期DD中的作用日益受到重视，针对代谢的干预可能提供新的预防或延缓策略。生活方式干预、减重以及胰岛素增敏药物（如二甲双胍、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂）正在高风险人群中接受其心血管获益的研究。
近期随机对照试验（如EMPEROR-Preserved、DELIVER）显示，即使在非糖尿病患者中，SGLT2抑制剂也可改善HF结局，提示其获益可能部分与心肌代谢和舒张参数改善有关。然而，仍有必要开展专门聚焦于降低胰岛素抵抗、以预防DD的临床试验。
专家点评
Adel等的研究显著推进了人们对DD和HFpEF代谢前驱因素的认识。其优势在于基于社区的人群设计、全面的超声心动图评估，以及超过十年的死亡和HF结局纵向随访。研究结果的重要意义在于：胰岛素抵抗并非仅是糖尿病相关现象，而是一种独立风险标志，可早于症状性HF出现。
临床医生应考虑将胰岛素抵抗指标，包括空腹胰岛素和HOMA-IR，纳入心血管风险评估，尤其适用于具有代谢综合征特征但血糖正常的中年成人。该策略可识别可能从早期改善胰岛素敏感性干预中获益的患者。
然而，挑战依然存在。观察性设计无法明确证明因果关系，且其他代谢因素的残余混杂仍有可能。此外，精确的机制联系仍需通过功能影像学、生物标志物研究及心肌组织特征分析进一步阐明。
要实现治疗转化，必须开展以前瞻性干预试验为基础、以标准化舒张功能终点为指标、针对胰岛素抵抗的研究，以建立因果关系并为指南制定提供依据。
结论
不断累积的证据表明，内源性胰岛素升高和胰岛素抵抗是进行性舒张功能障碍及不良心血管结局的重要预测因素，且独立于既往已知危险因素和体重指数。这些认识强调，代谢失调在明显糖尿病和HFpEF出现之前即可促发心肌僵硬化，其基础作用不容忽视。
尽早识别并针对性管理胰岛素抵抗，是延缓或阻止DD进展、降低长期心血管死亡风险的有前景策略。未来研究应优先开展机制研究和干预试验，以优化这些策略，最终改善高风险人群的心血管健康。
参考文献
- Adel FW, Gochanour B, Scott C, Singh J, Malsawmzuali JC, Ma X, Chen HH. Elevated Endogenous Insulin and Insulin Resistance Are Associated With Progressive Diastolic Dysfunction and Worse Cardiovascular Outcomes. Circ Heart Fail. 2026 Aug 10;e014410. PMID:42572892
- Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90.
- Lam CSP, Donal E, Kraigher-Krainer E, Vasan RS. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2018;20(10):1324-1332.
- Shaffer M, et al. Metabolic Dysfunction in Diastolic Heart Failure: Implications for Treatment. Circ Heart Fail. 2020;13(3):e006215.
- Santos-Gallego CG, et al. Targeting Metabolic Modulation for the Treatment of Heart Failure. Circ Res. 2019;124(1):258-268.
- Solomon SD, et al. Effect of Empagliflozin on Heart Failure Outcomes in Patients With Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR-Preserved Trial. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461.
- Andersen MJ, et al. GLP-1 Receptor Agonists in Cardiometabolic Disease: Effects on Cardiovascular and Renal Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2021;77(23):2878-2893.
本文在创作过程中使用了包括 AI 在内的多种编辑工具，并在发布前经人工编辑审核。