PPARγ激动剂与GLP-1受体激动剂在中枢神经系统胰岛素抵抗中的作用

亮点

• 神经元来源细胞外囊泡（neuron-derived extracellular vesicles，NDEVs）是一种新型、微创的生物标志物平台，可用于评估临床队列中的中枢神经系统（central nervous system，CNS）胰岛素信号活性。
• PPARγ 激动剂吡格列酮可在未缓解抑郁患者中，广泛激活 Akt-mTOR 通路中的关键代谢蛋白（GSK3β、mTOR、RPS6）。
• GLP1 受体激动剂利拉鲁肽可增强 CNS 胰岛素信号，其依据为在具有阿尔茨海默病遗传风险的中年成人中，Akt 和 mTOR 的磷酸化水平升高。
• 这些 CNS 生物标志物的变化似乎至少部分独立于外周胰岛素和葡萄糖代谢，提示其具有直接的中枢作用。

背景

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）已成为连接代谢功能障碍与中枢神经系统（CNS）疾病的重要病理生理机制，涉及重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等。上述两种疾病均表现出脑葡萄糖代谢异常和胰岛素信号受损，并共同参与症状形成和疾病进展。尽管靶向全身性 IR 的药物已在改善外周代谢方面显示出一定前景，但由于缺乏可靠的无创生物标志物，阐明其对 CNS 的直接作用仍具挑战。近年来，从外周血中分离获得的神经元来源细胞外囊泡（NDEVs）为体内评估神经元胰岛素信号通路提供了新的机会。具体而言，可在 NDEVs 中定量 Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路内的蛋白，该通路是调控代谢、生长和存活的关键细胞内信号网络，从而监测治疗干预对 CNS 代谢反应的影响。

主要内容

方法学进展：临床试验中的 NDEV 生物标志物平台

所分析的两个临床队列均采用血浆 NDEV 分离技术，检测 11 种参与 Akt-mTOR 信号级联反应的蛋白磷酸化状态。这些富集神经元来源特征的 NDEVs 可为干预后的 CNS 细胞内信号变化提供选择性视角。此类生物标志物方法可与外周指标（如口服葡萄糖耐量试验）互补，并可更特异地反映 CNS 代谢改变。

PPARγ 激动剂对抑郁症脑代谢的影响

吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，也是 PPARγ 激动剂，经典作用为通过调节参与葡萄糖和脂质代谢的基因转录来改善外周胰岛素敏感性。在接受标准治疗 6 个月后仍未缓解的抑郁患者队列中，与安慰剂对照相比，吡格列酮治疗使抑制性 GSK3β（Ser9）、mTOR（Ser2448）以及核糖体蛋白 S6（RPS6；Ser235/236）的磷酸化显著升高。值得注意的是，77% 的参与者表现出明显的 mTOR 磷酸化反应，提示吡格列酮可增强中枢关键合成代谢信号通路。由于 mTOR 信号与神经可塑性和情绪调节密切相关，这些生化变化为其潜在的抗抑郁增效作用提供了机制层面的解释。

GLP1 受体激动剂利拉鲁肽对阿尔茨海默病风险人群 CNS 代谢的调节

利拉鲁肽是一种 GLP1 受体激动剂，可增强内源性胰岛素分泌，并在临床前 AD 模型中显示神经保护作用。在具有阿尔茨海默病遗传风险因素的中年个体中，与安慰剂相比，利拉鲁肽给药显著提高了神经元 EVs 中磷酸化 Akt（Ser473）和 mTOR（Ser2448）水平。其应答率低于吡格列酮，其中分别有 40% 和 30% 的参与者在 Akt 和 mTOR 生物标志物上表现出反应。与口服葡萄糖负荷后 120 分钟外周血浆胰岛素和葡萄糖水平无关，提示这些变化独立于外周代谢，可能反映直接的 CNS 信号作用，并有助于神经保护。

综合解读与比较分析

尽管两种药物均可激活 CNS Akt-mTOR 通路相关成分，但与利拉鲁肽相比，吡格列酮诱导了更广泛的代谢蛋白磷酸化变化。其差异可能反映不同机制：PPARγ 激动剂可在全身及中枢层面调控转录网络，而 GLP1 受体激动剂则通过受体介导的快速激酶级联反应发挥作用。此外，患者群体不同的病理生理特征（持续未缓解的抑郁 vs. AD 前驱期风险）以及治疗时长差异，也可能解释应答差异。总体而言，这些发现证实了利用 NDEV 生物标志物平台监测胰岛素增敏治疗所致 CNS 代谢效应的可行性。

专家点评

Evers 等（2026）的研究标志着神经精神疾病和神经退行性疾病精准医学研究取得重要进展。该研究显示，CNS 特异性生物标志物的改变可独立于外周胰岛素/葡萄糖变化，这一结果挑战了“中枢获益仅由全身代谢改善所驱动”的传统假设。从机制上看，抑制性 GSK3β 磷酸化增强及 mTOR 信号激活，与调控神经元存活、突触可塑性和能量稳态的通路一致，而这些过程在抑郁症和 AD 中均较为脆弱。

尽管结果具有前景，但样本量较小和治疗时间较短，仍需谨慎解读，并应通过更大规模试验验证其与临床结局的相关性。NDEV 生物标志物应答的差异性，尤其在利拉鲁肽组中较为明显，提示患者 CNS 胰岛素信号状态存在异质性，且可能需要基于生物标志物的患者筛选。未来研究应将纵向认知和情绪评估与 CNS 代谢生物标志物监测相结合，以阐明因果关联。

在临床实践中，这些发现可能支持将 PPARγ 和 GLP1 受体激动剂重新定位为 CNS 代谢功能障碍相关疾病的辅助治疗。将 NDEV 生物标志物纳入临床试验，或可加速针对脑胰岛素信号通路药物的开发，改善治疗分层，并优化给药方案。

结论

神经元来源细胞外囊泡生物标志物的创新应用显示，PPARγ 激动剂吡格列酮和 GLP1 受体激动剂利拉鲁肽均可对人体脑代谢中的中枢胰岛素信号通路产生可检测的影响。这些 CNS 代谢反应可在不依赖外周胰岛素敏感性变化的情况下被检测到，为系统性代谢治疗与脑功能之间的联系提供了重要机制证据。持续推进 NDEV 生物标志物技术并扩大临床评估，对于将这些发现转化为针对神经精神和神经退行性疾病胰岛素抵抗的治疗策略至关重要。

参考文献

• Evers A, Watson K, Abbasi F, Haque K, Verma A, Eitan E, Rasgon N. Insights from changes in NDEV biomarkers of metabolism: effects of PPARγ and GLP1 receptor agonists on brain metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Sep 16;111(10):2871-2882. PMID: 41992726.
• Talbot K, Wang HY, Kazi H, Han LY, Bakshi KP, Stucky A, et al. Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest. 2012;122(4):1316–28. PMID: 22378005.
• Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged. Arch Neurol. 2009;66(3):300-5. PMID: 19221309.
• Nguyen JK, Callahan LM, Beydoun MA, Maher TJ, Fussell S, Yang M, et al. GLP-1 receptor agonist stimulation enhances synaptic plasticity in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2019;409:117-127. PMID: 30926797.
• Mullins R, Smith H, Mochizuki Y, Gold M. Targeting brain insulin resistance in Alzheimer’s disease: a clinical perspective. J Alzheimers Dis. 2020;73(4):1235-1256. PMID: 32967828.