转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病中的左心房功能障碍与Vutrisiran疗效：来自HELIOS-B试验的启示

要点

• 左心房（left atrial，LA）功能障碍，尤其是左心房应变受损，在伴心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy，ATTR-CM）中十分常见，并可独立预测不良结局，包括死亡、心力衰竭住院和心房颤动。
• 左心房容积指数（left atrial volume index，LAVi）作为评估心房重构的传统指标，在这一人群中并不能预测临床事件，提示基于应变的功能评估具有更优的预后价值。
• 靶向转甲状腺素蛋白的RNA沉默治疗药物Vutrisiran可在30个月内减缓左心房功能的进行性下降，提示其除已知的心室参数获益外，亦可改善心房心肌病。
• 左心房应变未改变Vutrisiran的治疗效应，支持其在不同程度左心房功能障碍的ATTR-CM患者中均具有一致获益。

研究背景

伴心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）是一种进行性浸润性心肌病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白淀粉样纤维沉积于心肌所致。此类浸润会导致限制性心肌病，其特征为心肌僵硬、舒张功能受损以及进行性心力衰竭。尽管左心室受累已被广泛研究，但左心房（LA）功能障碍的系统性评估相对不足，而左心房在心脏血流动力学和心律维持中具有关键作用。

ATTR-CM中的左心房功能障碍源于淀粉样物质浸润所致的结构重构和功能受损。这种心房心肌病可能促成患者中较高的心房颤动负担以及更差的临床结局。然而，左心房结构和功能参数的预后意义，以及其对疾病修饰治疗的反应性，仍不明确。

Vutrisiran是一种RNA干扰（RNAi）治疗药物，旨在减少肝脏中转甲状腺素蛋白的生成，从而降低淀粉样纤维形成。HELIOS-B试验先前已证实Vutrisiran可改善临床结局和心室功能。本次二次分析重点探讨Vutrisiran是否还可改善左心房重构与功能，进而进一步解释其临床疗效。

研究设计

本分析利用HELIOS-B随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验的数据。该试验于2019年12月至2021年8月间在26个国家的87个研究中心纳入655例确诊ATTR-CM患者，中位随访时间为36个月。

患者被随机分配接受皮下注射Vutrisiran 25 mg，每3个月1次，或匹配安慰剂。左心房结构通过测量左心房容积指数（LAVi）进行评估，左心房功能则采用斑点追踪超声心动图获得的应变参数进行评价：储备应变（reservoir strain，LASr）、导管应变（conduit strain，LAScd）和收缩应变（contractile strain，LASct）。

主要临床终点为全因死亡（all-cause mortality，ACM）和复发性心血管事件，包括反复心力衰竭住院和新发心房颤动。研究同时探讨了基线左心房指标对结局的影响及其与Vutrisiran治疗疗效之间的交互作用，并评估了治疗对30个月时左心房参数的影响。

主要结果

在644例可评估左心房应变的患者中（中位年龄77岁，女性占7.5%，野生型ATTR占88.4%），左心房应变值较正常参考范围明显降低（LASr均值9.5%，LAScd 6.9%，LASct 4.2%）。这提示ATTR-CM患者存在显著的左心房功能受损。

LASr较差的患者具有更进展的心脏病变，表现为心房颤动发生率更高，以及左心室收缩和舒张功能障碍更明显。值得注意的是，基线LASr和LASct均可独立预测全因死亡和复发性心血管事件；风险比（hazard ratio，HR）显示，应变每恶化5%，风险约增加37%至53%。

对于反复心力衰竭住院和新发心房颤动，上述关联更为显著，尤其是LASct（心力衰竭住院的HR最高达2.23，新发心房颤动的HR最高达2.02）。

相较之下，LAVi与上述任何临床结局均无相关性，提示应变指标所反映的功能损害比单纯心房大小更具预后区分能力。

在治疗效应方面，基线左心房应变并未改变Vutrisiran对死亡和心血管事件获益幅度的影响，说明其疗效在不同程度左心房功能障碍患者中保持一致。

在30个月时，与安慰剂相比，Vutrisiran可显著减缓左心房应变下降：LASr改善1.2%，LAScd改善0.8%，LASct改善0.8%。尽管数值上变化不大，但鉴于淀粉样浸润和左心房功能障碍具有进行性，这些改善具有临床意义。

专家点评

本次二次分析阐明了左心房功能障碍在ATTR-CM发病机制和预后中的核心作用，强调左心房功能受损所提示的死亡、心力衰竭加重及心房颤动风险，超越了传统结构指标所能反映的范围。

左心房应变较容积指数具有更优的预后表现，反映了心肌形变评估在发现细微心房心肌病方面的重要性，这对于风险分层和治疗监测可能具有指导意义。

观察到Vutrisiran可减缓左心房功能下降，与其降低转甲状腺素蛋白负荷并减少后续淀粉样沉积的机制一致。值得注意的是，这种对心房力学的影响与既往报道的心室参数获益相辅相成，提示RNA沉默治疗可同时改善更全面的心脏重构。

本研究的局限性包括其事后分析设计，以及对超声心动图应变测量的依赖；尽管这些技术较为先进，但仍可能受成像方式和操作者经验影响。此外，研究对象以高龄、男性、野生型ATTR患者为主，因此对遗传型及较年轻患者的外推性有限。

未来研究应进一步探讨尽早启动Vutrisiran是否能够保留左心房功能并预防心律失常，从而有望改善生活质量并减少医疗资源消耗。

结论

左心房功能障碍的特征为左心房应变显著降低，在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者中较为常见，并可独立预测较差的临床结局。传统指标如左心房容积指数的信息量较少。

Vutrisiran治疗可减缓左心房功能的进行性下降，支持其在改善心房心肌病方面的作用，并与其对心室的获益相一致。这些发现强调了在ATTR-CM中评估左心房功能的临床重要性，也进一步提示Vutrisiran作为针对心脏淀粉样变性的疾病修饰治疗药物具有潜力。

资助与临床试验注册

HELIOS-B试验由Alnylam Pharmaceuticals资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04153149。

参考文献

1. Jering KS, Manafi A, Claggett BL, et al. Left Atrial Structure and Function, Clinical Outcomes, and Efficacy of Vutrisiran in Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy: A Secondary Analysis of the HELIOS-B Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026;doi:10.1001/jamacardio.2026.XXXX

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