ION224：一种有前景的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）反义寡核苷酸疗法

研究背景和疾病负担

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），也称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种全球健康问题，其特征是肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和纤维化。它与代谢综合征、肥胖和2型糖尿病密切相关，显著增加了肝病相关的发病率和死亡率。尽管 MASH 的负担很大，但有效的药物治疗仍然有限，突显了对新型、机制靶向治疗的未满足医疗需求。

从头合成脂质是 MASH 发病机制中一个关键的代谢途径，促进脂毒性，加剧炎症、肝细胞损伤和纤维化的进展。二酰甘油 O-酰基转移酶 2（DGAT2）是甘油三酯合成中的中心酶，是一个有吸引力的靶点，可以减少肝脏脂肪积累及其下游病理后果。ION224 是一种针对肝脏的反义寡核苷酸，旨在抑制 DGAT2 信使 RNA，从而降低 DGAT2 蛋白的表达和活性。临床前研究表明，这种治疗策略可以有效抑制脂质合成并改善肝脏组织学。

研究设计

ION224-CS2 是一项在美国和波多黎各 43 个临床地点进行的稳健的适应性、两部分、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第2阶段试验。该研究招募了 18 至 75 岁的成人，这些受试者经活检确认患有 MASH，纤维化分期为 F1 至 F3，基线肝脏脂肪含量 ≥10%，代表了一个具有显著疾病的临床相关人群。

试验的第一部分以 1:1:1:1 的比例随机分配参与者，接受每月一次的皮下注射 ION224，剂量分别为 60 mg、90 mg 或 120 mg，或安慰剂。在对安全性和肝脏脂肪含量进行中期分析后，第二部分采用 2:1 的随机化方式，分别给予 ION224 90 mg 或 120 mg 对照安慰剂。主要疗效终点是在第 51 周达到非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）≥2 分的下降，并且肝细胞气球样变或小叶炎症 ≥1 分的改善，同时不加重纤维化。主要分析在预先定义的按方案集上进行，包括遵守给药时间表（至少 13 次中有 10 次，无连续三次错过给药）并完成终点肝脏活检的参与者。

主要发现

2021 年 6 月至 2022 年 12 月期间，共有 160 名参与者被随机分组：60 mg ION224 组 23 人，90 mg 组 45 人，120 mg 组 46 人，安慰剂组 46 人。其中，123 名参与者符合主要分析的按方案标准。

在 90 mg ION224 组中，46%（18/39）的参与者达到了主要终点；在 120 mg 组中，这一比例为 59%（20/34），而安慰剂组为 19%（6/32）。与安慰剂相比，90 mg 组的风险差异为 27.4%（95% CI 6.7–48.1，p=0.0094），120 mg 组为 40.1%（18.7–61.4，p=0.0002），显示出统计学上显著且临床上有意义的组织学改善。

值得注意的是，这些 NAS 和肝细胞气球样变或小叶炎症的改善没有导致纤维化恶化，这是长期预后的重要考虑因素。研究还发现，组织学益处与体重变化无关，这表明 ION224 的疗效不依赖于体重减轻。

安全性分析显示，ION224 耐受性良好。虽然不良事件发生频繁（ION224 组 94% 对比安慰剂组 89%），但主要是轻度至中度。重要的是，没有报告死亡或与治疗相关的严重不良事件，且安全性在不同剂量之间一致。

专家评论

ION224-CS2 试验提供了开创性的临床证据，支持通过反义寡核苷酸介导的 DGAT2 抑制作为 MASH 管理的一种可行治疗途径。适应性试验设计和严格的按方案分析增强了结果的可靠性。组织学终点——NAS 下降且纤维化保持不变——与监管期望高度一致，可能转化为肝硬化进展的减少。

独立于体重减轻的现象在临床上尤为重要，因为许多 MASH 患者难以持续管理体重。这一特性提高了组合疗法的潜力，例如与促进体重减轻和改善代谢参数的 GLP-1 受体激动剂联合使用。

局限性包括相对较小的按方案人群和 51 周的持续时间，尽管对于第2阶段评估已经足够，但仍需要更长时间的研究来评估持久性和对纤维化消退及临床结果的影响。此外，尽管安全性令人鼓舞，但在更大和更多样化的群体中进行监测以确认这些结果将是重要的。

结论

ION224-CS2 第2阶段试验标志着 MASH 治疗的重大进展，证明了在 51 周内，通过 ION224 靶向抑制肝脏 DGAT2 既有效又安全。观察到的肝脏炎症和肝细胞损伤的组织学改善，没有纤维化恶化或依赖于体重减轻，突显了 ION224 作为进一步临床开发的有前景候选药物。未来的研究应重点关注长期结果、纤维化消退以及将 ION224 整合到其他代谢干预措施的组合方案中，以最大化患者受益。

参考文献

Loomba R, Morgan E, Yousefi K, Li D, Geary R, Bhanot S, Alkhouri N; ION224-CS2 研究者. 用于代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（ION224-CS2）的反义寡核苷酸 DGAT-2 抑制剂 ION224：51 周多中心、随机、双盲、安慰剂对照第2阶段试验的结果。《柳叶刀》2025年8月23日；406(10505):821-831。doi: 10.1016/S0140-6736(25)00979-1。PMID: 40849139。