Pemvidutide 在 IMPACT 2b 期试验中显著改善 MASH：双 GLP-1/胰高血糖素激动剂的临床意义

引言：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的发展趋势

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），已成为全球健康危机，与肥胖和 2 型糖尿病的增加平行。作为慢性肝病的主要原因和肝移植迅速增长的适应症，MASH 代表了一个重要的未满足医疗需求。MASH 的病理生理学复杂，涉及脂质积累、氧化应激和炎症信号传导的‘多击’过程，最终导致进行性纤维化和肝硬化。

目前的治疗策略正在转向既能解决基础代谢驱动因素又能解决下游肝脏后果的药物。虽然最近 FDA 批准了 Resmetirom 标志着一个里程碑，但仍需要具有更强代谢效应和减重益处的疗法。在此背景下，Pemvidutide 作为一种新型 GLP-1 和胰高血糖素双重受体激动剂，引起了广泛关注。IMPACT 试验的 24 周结果为这种双重作用方法在中重度纤维化患者中的有效性和安全性提供了关键见解。

机制原理：为什么选择 GLP-1 和胰高血糖素？

目前大多数针对 MASH 的胰岛素样肽类疗法主要集中在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体上。GLP-1 激动剂主要通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空和促进饱腹感来实现减重和改善胰岛素敏感性。然而，Pemvidutide 增加了一层额外的药理学：胰高血糖素受体激动作用。

胰高血糖素通常被视为胰岛素的反调节激素，但在 MASH 的背景下，其加入是战略性的。胰高血糖素通过产热增加能量消耗，并直接刺激肝脏脂质代谢，促进线粒体 β-氧化。通过结合 GLP-1 的食欲抑制作用和胰高血糖素的‘燃烧’肝脂肪和增加热量消耗的能力，Pemvidutide 旨在实现肝脏脂肪变性和全身代谢功能障碍的协同减少。

IMPACT 试验的设计和方法

IMPACT 试验（NCT05989711）是一项正在进行的 48 周、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2b 期研究。该研究特别针对高风险人群：经活检确认的 MASH 患者，肝纤维化分期为 F2 或 F3，根据 NASH 临床研究网络（CRN）评分系统定义。这些患者代表了临床干预的‘最佳时机’，进展为肝硬化的风险高，但逆转的可能性仍然很大。

来自美国和澳大利亚 83 个站点的 212 名参与者按 1:2:2 的比例随机分配，每周一次皮下注射安慰剂、1.2 mg Pemvidutide 或 1.8 mg Pemvidutide。该试验的一个独特之处是在没有剂量递增的情况下给予 Pemvidutide——这与大多数基于 GLP-1 的疗法所需的逐步递增协议不同。两个主要终点在 24 周时测量：（1）MASH 解决且无纤维化恶化；（2）至少一个阶段的肝纤维化改善且无 MASH 恶化。

关键发现：深入探讨 24 周数据

MASH 解决：明确的统计胜利

24 周中期分析显示 MASH 解决率有显著差异。在安慰剂组中，只有 20%（18/86）的患者达到解决。相比之下，1.2 mg Pemvidutide 组中有 58%（24/41）的患者（p<0.0001）和 1.8 mg Pemvidutide 组中有 52%（45/85）的患者（p<0.0001）达到了终点。这分别代表了相对于安慰剂的 38% 和 32% 的治疗获益。

这些结果表明，Pemvidutide 在相对较短的时间内有效地清除了肝脂肪并解决了 MASH 的炎症成分（气球样变性和小叶炎症）。在具有高级纤维化（F2-F3）的人群中实现超过 50% 的解决率尤其值得注意，与历史数据中的 GLP-1 单激动剂相比更是如此。

纤维化改善：时间的挑战

尽管解决数据非常稳健，但该研究在 24 周时未能达到另一个主要终点——纤维化改善。至少一个阶段的纤维化改善且无 MASH 恶化在安慰剂组中观察到 28%，1.2 mg 组中观察到 33%（p=0.59），1.8 mg 组中观察到 36%（p=0.27）。尽管治疗组的数值较高，但差异未达到统计显著性。

临床专家认为，24 周可能不足以观察到已建立 F2 或 F3 纤维化患者的细胞外基质结构重塑。纤维化消退是一个比炎症和脂肪变性解决更慢的生物学过程。48 周的数据对于确定 MASH 迅速解决是否最终转化为更长时间内的显著纤维化减少至关重要。

安全性和耐受性：无需递增的良好概况

Pemvidutide 的安全性是关键考虑因素，尤其是在没有剂量递增的情况下。报告不良事件（AEs）的 Pemvidutide 治疗患者占 78-81%，而安慰剂组占 67%。如预期的那样，大多数 AE 是胃肠道性质的，包括恶心和呕吐。然而，大多数事件被描述为轻度或中度。

最令人印象深刻的是，因 AE 导致的停药率极低：1.2 mg 组为 0%，1.8 mg 组为 1%，而安慰剂组为 2%。这表明即使没有递增，双重激动剂方法也得到了 MASH 患者的良好耐受，可能提供比需要数月递增的药物更简化的临床实施。

专家评论和临床解读

IMPACT 试验的结果强调了双 GLP-1/胰高血糖素激动剂在治疗 MASH‘活跃’阶段的强效性。通过两条不同的途径靶向肝脏，Pemvidutide 似乎加速了炎症的清除。24 周时纤维化未达到统计显著性应谨慎解释；在许多 MASH 试验中，纤维化改善是一个‘滞后指标’，跟随 MASH 解决。

从卫生政策和临床实践的角度来看，Pemvidutide 能够在不递增的情况下实现这些结果，可以简化提供者和患者的治疗过程。此外，Pemvidutide 观察到的减重（该分子的已知次要益处）提供了单靶点疗法可能缺乏的全面代谢益处。

然而，必须承认局限性。24 周的持续时间是一个中期观察，这些效果的长期持久性仍有待观察。此外，尽管安全性概况令人鼓舞，但慢性胰高血糖素激动对心血管参数和糖尿病与非糖尿病 MASH 人群的葡萄糖稳态的长期影响需要继续监测。

结论：展望 48 周

总之，IMPACT 试验的 24 周结果显示，Pemvidutide 在 F2 和 F3 纤维化患者中是 MASH 解决的高效诱导剂。尽管在早期时间点上纤维化改善终点未达到，但 MASH 解决的幅度和良好的耐受性支持 Pemvidutide 的进一步开发。医学界热切期待 48 周的数据，这将提供决定性证据，以确定这种双重激动剂是否确实可以逆转肝纤维化的结构性损害。目前，Pemvidutide 作为代谢性肝病快速扩展的药物库中的一个有希望的候选药物。

资助和试验信息

本研究由 Altimmune 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05989711。

参考文献

Noureddin M, Harrison SA, Loomba R, et al. Safety and efficacy of weekly pemvidutide versus placebo for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (IMPACT): 24-week results from a multicentre, randomised, double-blind, phase 2b study. Lancet. 2025;406(10520):2644-2655. doi:10.1016/S0140-6736(25)02114-2.