亮点
- Resmetirom是一种首创的THR-β激动剂，在MASH缓解和纤维化改善方面表现出强大的疗效，无论背景治疗是否包括GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）或SGLT2抑制剂。
- 在Resmetirom（100 mg）治疗基础上增加≥5%的体重减轻，MASH缓解率从33.8%显著提升至56.6%，表明生活方式/代谢干预与THR-β激动剂之间存在强大的协同效应。
- 实现体重减轻的患者在肝脂肪减少（MRI-PDFF）和肝硬度（VCTE）方面显示出更大的改善，突显了多模式治疗方案的价值。
- 研究结果表明，Resmetirom可以作为已经管理2型糖尿病和肥胖症的异质性患者群体的核心疗法。
背景：MASH治疗的发展
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），长期以来一直是临床肝病学中的关键未满足需求。作为一种以脂肪变性、炎症和气球样变为特征的进展性肝病，MASH是全球肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。直到最近，治疗选择仅限于生活方式改变和胰岛素增敏剂或抗氧化剂的超适应症使用。
治疗MASH的主要挑战在于其复杂的病理生理学，这与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常密切相关。Resmetirom——一种口服、肝脏导向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂的出现标志着一个重要的转变。通过靶向THR-β通路，Resmetirom恢复了肝脏脂肪代谢并减少了脂毒性。具有里程碑意义的III期MAESTRO-NASH试验（NCT03900429）为Resmetirom的批准提供了证据基础，在52周时达到了主要组织学终点。然而，在当前临床环境中，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）和SGLT2抑制剂（SGLT2i）常用于合并症，了解这些药物与Resmetirom之间的相互作用对于临床决策至关重要。
主要内容：来自MAESTRO-NASH试验的证据综合
III期MAESTRO-NASH主要分析的核心发现
MAESTRO-NASH试验的主要分析涉及966名经活检确诊的MASH和纤维化分期F1B、F2或F3的患者。患者按1:1:1随机分配至80 mg Resmetirom组、100 mg Resmetirom组或安慰剂组。在第52周时，Resmetirom组的组织学结果显著优于安慰剂组：
- MASH缓解： 80 mg组达到25.9%，100 mg组达到29.9%，而安慰剂组为9.7%（P < 0.001）。
- 纤维化改善： 至少降低一个阶段的发生率为80 mg组24.2%，100 mg组25.9%，而安慰剂组为14.2%（P < 0.001）。
- 血脂谱： 观察到LDL-C显著降低（最高达16.3%），突显了THR-β激动剂的肝外心血管益处。
次要分析：与GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的相互作用
进行了次要分析，以确定Resmetirom的疗效是否受到标准糖尿病药物的影响。基线时，约13%至17%的队列（均为2型糖尿病患者）正在接受稳定的GLP-1 RA或SGLT2i治疗。
数据显示，Resmetirom的治疗效果与这些背景药物无关。使用GLP-1 RA或SGLT2i的患者在MASH缓解和纤维化改善方面的比率与未使用这些疗法的患者相似。重要的是，试验设计要求这些药物的剂量稳定，这意味着观察到的肝脏益处归因于添加了Resmetirom，而不是新启动了GLP-1治疗。这一发现对于管理有进展性纤维化的糖尿病患者至关重要，因为它确认了Resmetirom对现有代谢方案具有附加价值。
减重的影响：强大的协同效应
次要分析中最重要的临床发现之一是减重（定义为基线时≥5%）的影响。虽然Resmetirom本身不是主要的减重药物，但一部分患者通过生活方式努力或背景治疗实现了减重。
当与100 mg Resmetirom结合时，≥5%的减重导致了显著增强的结果：
- 组织学MASH缓解： 减重组为56.6%，而减重<5%组为33.8%。
- 纤维化改善： 减重组为40.6%，而减重<5%组为31.5%。
- 无创生物标志物： 减重组的MRI-PDFF（肝脂肪）减少率为-69%，而减重<5%组为-46%。肝硬度减少也更为明显（-4.6 kPa vs. -2.3 kPa）。
专家评论：临床应用和机制见解
MAESTRO-NASH次要分析为MASH治疗的“精准医学”时代提供了路线图。数据表明，THR-β激动剂和GLP-1受体激动剂针对不同的但互补的通路。虽然GLP-1 RA主要解决系统性代谢驱动因素（饱腹感、胰岛素分泌、减重），但Resmetirom直接针对肝脏代谢和脂毒性。
MASH管理中的争议往往集中在减重是否足够。这些结果表明，虽然减重是一个强有力的工具，但其与Resmetirom的组合提供了超过各自部分之和的协同效应。对于临床医生而言，这证明了“双轨”策略的合理性：优先考虑生活方式和代谢控制，同时启动Resmetirom以解决已建立的肝损伤和纤维化。
此外，安全性概况显示各组之间的严重不良事件相似，支持在有多重合并症的复杂患者中使用Resmetirom。Resmetirom引起的短暂胃肠道症状（恶心、腹泻）频率较高，应通过患者教育来管理，尤其是在与具有类似副作用谱的GLP-1 RA联合使用时。
结论
MAESTRO-NASH试验及其次要分析确立了Resmetirom作为MASH伴纤维化的基础疗法的地位。其疗效在各种代谢背景下均表现稳健，包括使用GLP-1 RA和SGLT2抑制剂的患者。最重要的是，实现≥5%减重的患者在组织学和生物标志物结果方面取得了显著改善，这只能通过药理学和生活方式干预的结合才能达到。未来的研究应关注这些联合策略的长期心血管和肝病结局，但目前的证据强烈支持Resmetirom作为现代MASH护理中灵活且有效的组成部分。
参考文献
- Harrison SA, 等. 一项关于Resmetirom在NASH伴肝纤维化中的III期随机对照试验. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. PMID: 38324483.
- Noureddin M, 等. Resmetirom对减重和/或糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂和其他糖尿病疗法的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎的影响：MAESTRO-NASH试验的次要分析. Aliment Pharmacol Ther. 2025;62(11-12):1089-1099. PMID: 41127972.