MASH双受体激动：Pemvidutide在二期IMPACT试验中实现快速组织学缓解

亮点

二期IMPACT试验为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）药物治疗的演变提供了关键见解。主要亮点包括：

• 显著的MASH缓解：1.2 mg和1.8 mg剂量的Pemvidutide在24周内均实现了超过50%的患者MASH缓解且无纤维化恶化，而安慰剂组仅为20%。
• 无需剂量递增：与许多基于GLP-1的疗法不同，Pemvidutide无需递增期，显示出良好的耐受性，因不良事件停药率极低。
• 纤维化的动态变化：虽然MASH缓解迅速，但在24周时纤维化改善未达到统计学意义，这表明可能需要更长时间的干预以观察肝脏结构重塑。

背景：MASH治疗的发展

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）仍然是一个重要的全球健康负担，其特征是肝脂肪变性、炎症和进行性纤维化。多年来，治疗领域选择有限，但最近出现的肠促胰岛素类疗法改变了这一局面。尽管胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在减重和血糖控制方面表现出疗效，但其对肝脏病理的直接影响通常被认为是次要的。

Pemvidutide代表了新一代方法：GLP-1和胰高血糖素受体的双重激动剂。GLP-1可减少食欲并改善胰岛素敏感性，而胰高血糖素受体激动剂则被认为可以直接增加肝脏能量消耗并促进脂质氧化。这种双重机制旨在更积极地靶向肝脏，可能加速肝脏脂肪清除和炎症消退，比单一GLP-1激动剂更快。

研究设计：IMPACT试验方法

IMPACT试验被设计为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的二期临床研究。纳入标准集中在高风险人群：经活检确诊的MASH且肝纤维化处于F2或F3阶段（中度至重度纤维化）的患者。共有来自美国和澳大利亚83个站点的212名患者参与。

参与者按1:2:2的比例随机分配接受每周一次皮下注射安慰剂、1.2 mg Pemvidutide或1.8 mg Pemvidutide。值得注意的是，该研究采用固定剂量方案，无需标准的剂量递增来减轻GLP-1激动剂常见的胃肠道副作用。主要终点通过24周时的肝活检评估：MASH缓解且无纤维化恶化，以及至少一个阶段的肝纤维化改善且无MASH恶化。

主要发现：组织学和代谢疗效

IMPACT试验的24周结果为双受体激动在解决肝脏炎症方面的有效性提供了有力信号。

MASH缓解

Pemvidutide在实现MASH缓解方面表现出明显且具有统计学意义的优势。在1.2 mg组中，58%的患者（41名中的24名）实现缓解（与安慰剂组相比差异为38%，p<0.0001）。在1.8 mg组中，52%的患者（85名中的45名）实现缓解（与安慰剂组相比差异为32%，p<0.0001）。相比之下，安慰剂组仅有20%的患者（86名中的18名）实现缓解。这些数据表明，Pemvidutide的双重机制能够迅速清除脂肪性肝炎的组织学标志。

纤维化改善

关于第二个主要终点——至少一个阶段的纤维化改善且无MASH恶化，在这个中期时间点的结果不够明确。1.2 mg组中有33%的患者和1.8 mg组中有36%的患者观察到纤维化改善，而安慰剂组为28%。差异分别为5%和8%，未达到统计学意义（p=0.59和p=0.27）。这表明，虽然炎症过程对Pemvidutide反应迅速，但已建立的胶原沉积物的消退可能需要超过24周的治疗时间。

安全性和耐受性

Pemvidutide的安全性是一个重要的次要结局，特别是考虑到缺乏剂量递增。1.2 mg组中有78%的患者和1.8 mg组中有81%的患者报告了不良事件（AE），而安慰剂组为67%。大多数事件为胃肠道性质，且被归类为轻度或中度。因AE停药率非常低：1.2 mg组为0%，1.8 mg组为1%，而安慰剂组为2%。这表明即使从治疗开始就使用治疗剂量，该分子也具有良好的耐受性。

专家评论：机制洞察和临床意义

IMPACT试验的结果强调了GLP-1/胰高血糖素双重激动剂方法的生物学合理性。在MASH中，肝脏受到脂质流入的压倒性影响，并且脂质处理受损。胰高血糖素激动剂已知可以刺激线粒体脂肪氧化并增加产热。当与GLP-1的热量限制效应结合时，结果是对肝脏产生强烈的“去脂”效应。这里看到的快速MASH缓解——仅六个月就超过50%——与其他新兴疗法（如resmetirom和tirzepatide）高度竞争。

24周时未能达到纤维化终点应谨慎解读。纤维化是一种结构性改变，通常比炎症或脂肪变性恢复得更慢。许多临床医生认为，MASH缓解是纤维化逆转的必要前提。正在进行的48周部分试验将是确定高MASH缓解率是否最终转化为显著纤维化逆转的关键。

此外，无需剂量递增是一个重要的临床优势。它简化了患者和提供者的治疗方案，并允许快速达到治疗药物水平。然而，需要长期数据来确保胰高血糖素成分不会对已有2型糖尿病患者的血糖控制产生不利影响，尽管目前的数据表明GLP-1成分有效地抵消了这一风险。

结论：双受体激动的未来之路

IMPACT试验的24周结果使Pemvidutide成为治疗MASH的有希望的候选药物。通过成功达到MASH缓解的主要终点，具有良好的安全性特征和简化的给药方案，它解决了该领域的多个未满足需求。尽管等待显著纤维化改善的时间仍在继续，但炎症和脂肪变性的快速减少是治疗潜力的强烈指标。未来的研究将关注48周的组织学结果以及对心血管健康的长期影响，后者仍然是MASH患者死亡的主要原因。

资助和ClinicalTrials.gov

本研究由Altimmune资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符NCT05989711。

参考文献

Noureddin M, Harrison SA, Loomba R, et al. Safety and efficacy of weekly pemvidutide versus placebo for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (IMPACT): 24-week results from a multicentre, randomised, double-blind, phase 2b study. Lancet. 2025 Dec 6;406(10520):2644-2655. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02114-2. Epub 2025 Nov 11. PMID: 41237796.