亮点
- Efimosfermin Alfa (BOS-580)，一种长效FGF21类似物，采用方便的每月一次（Q4W）皮下给药方案进行评估。
- 在这项为期24周的2期试验中，主要的安全性和耐受性终点在经活检确认的MASH和F2/F3纤维化参与者中达到。
- 胃肠道不良事件最为常见，但大多是暂时性的，严重程度多为轻度至中度。
- 未观察到有临床意义的生命体征变化或3级及以上的实验室异常，支持该药物的安全性，可继续进行临床研究。
MASH治疗领域的演变
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），仍然是一个重要的全球健康挑战。MASH的特点是肝脂肪变性、炎症和气球样变，是导致进展性肝纤维化的主要驱动因素，最终可能导致肝硬化和肝细胞癌。尽管最近批准了第一种针对MASH的特定疗法，但仍存在巨大的未满足需求，需要既能解决代谢功能障碍又能直接靶向纤维化途径以决定长期临床结果的治疗方法。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）因其多效性效应而成为高优先级的治疗靶点。内源性FGF21是一种代谢激素，调节脂质和葡萄糖代谢，改善胰岛素敏感性，并直接对肝脏产生抗炎和抗纤维化作用。然而，天然FGF21的半衰期较短，需要开发稳定的类似物。Efimosfermin Alfa (BOS-580)是一种经过工程设计的FGF21类似物，具有延长的稳定性，可能提供比每周一次更友好的每月一次给药方案。
研究设计与方法
这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照2期试验（NCT04880031）在美国34个临床中心进行。该研究特别针对高风险人群：年龄18-75岁，体重指数（BMI）至少为27 kg/m²，经活检确认的MASH和中度（F2）或重度（F3）纤维化的成年人。
参与者选择与随机分组
纳入标准要求非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）至少为4分，每个组成部分（脂肪变性、气球样变和炎症）至少得1分。参与者以1:1的比例随机分配接受300 mg Efimosfermin Alfa或安慰剂，每四周（Q4W）通过皮下注射给药。根据纤维化阶段（F2 vs. F3）进行分层，以确保治疗组之间的平衡。
主要和次要目标
主要终点集中在安全性和耐受性，通过治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、生命体征（血压和心率）的变化以及3级或4级实验室异常的发生率进行评估。虽然在24周的安全性重点分析中，次要结局是探索性的，但包括组织学变化和代谢生物标志物。
关键发现：安全性和耐受性概况
从2023年5月到2024年3月，共筛选了1,171名个体，最终有84名参与者被随机分组（Efimosfermin组43人，安慰剂组41人）。队列按性别（52%女性）和纤维化严重程度（57% F2，43% F3）进行了平衡。
不良事件与患者体验
安全性分析显示Efimosfermin总体上耐受良好。Efimosfermin组中有67%的参与者报告了不良事件，而安慰剂组为55%。重要的是，大多数这些事件被归类为轻度（Efimosfermin组56%，安慰剂组38%）或中度（42% vs. 35%）。
胃肠道（GI）症状是最常见的副作用。这些症状包括恶心和腹泻，这是FGF21类似物常见的现象。然而，这些GI事件是暂时的，通常在治疗开始后的前几周内发生，并在无需停药的情况下自行缓解。
实验室和生理监测
代谢调节剂的一个关注点是潜在的脱靶心血管效应。在这项研究中，治疗组和安慰剂组之间没有临床上有意义的血压或心率变化。此外，未检测到临床上显著的3级或更高实验室异常，24周期间也未发生死亡。
临床解读与机制背景
这项2期试验的结果为Efimosfermin Alfa每月一次给药方案的安全性提供了重要的证据。从临床角度来看，Q4W的给药方案是一个重要的差异化优势。目前大多数正在开发的FGF21类似物需要每周注射。每月一次的给药方案可以显著提高长期治疗依从性，这对于管理慢性、无症状的MASH相关纤维化至关重要。
从机制上讲，缺乏显著的安全信号——特别是没有心血管不良反应或严重的实验室变化——表明Efimosfermin的工程稳定性不会导致有毒积累或在24周内产生有害的系统性信号。不良事件集中在胃肠道，这表明这是一种局部或受体介导的反应，身体会随着时间适应。
专家评论
尽管主要焦点是安全性，但纳入F2和F3纤维化患者具有战略重要性。这些阶段代表了治疗干预的“最佳时机”，即进展为肝硬化的风险较高，但纤维化逆转的潜力仍然很大。领域内的专家指出，虽然安全性是第一个障碍，但Efimosfermin的真正考验是在更大规模、更长期的2b期和3期试验中证明其能够显著改善纤维化并解决MASH。
研究的局限性包括相对较小的样本量和较短的持续时间（24周），这足以评估安全性，但不足以评估明确的组织学结果。然而，24周时可评估的活检率较高（84人中的65人），为下一阶段的研究提供了坚实的基础。
结论
Efimosfermin Alfa (BOS-580)的2期试验证实，300 mg每月一次的剂量在患有MASH和F2/F3纤维化的患者中安全且耐受良好。通过达到主要安全性终点并表现出可管理的胃肠道副作用，该研究支持这种FGF21类似物的进一步开发。如果后续试验确认组织学疗效，Efimosfermin的每月给药方案可能会在不断扩大的MASH治疗武器库中提供竞争优势。
资金来源与试验注册
本研究由Boston Pharmaceuticals和GSK资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04880031。
参考文献
Noureddin M, Kowdley KV, Odrljin T, 等. Efimosfermin Alfa (BOS-580)在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎伴F2或F3纤维化患者中的每月一次给药：24周随机、双盲、安慰剂对照2期试验的结果。Lancet. 2026;S0140-6736(25)02276-7。