破解婴儿持续性呼吸急促之谜：遗传学新发现拓展诊断思路

要点

婴儿持续性呼吸急促（Persistent Tachypnea of Infancy, PTI），又常称为婴儿神经内分泌细胞增生症（neuroendocrine cell hyperplasia of infancy, NEHI），更应被理解为一种表型谱，而非单一疾病实体。

采用外显子测序（exome sequencing）的广泛基因检测，在临床诊断为 PTI/NEHI 的患儿中发现了可能致病变异，且相关基因主要与神经发育障碍有关。

合并神经发育异常的 PTI/NEHI 患儿，其基因诊断率显著高于无此类合并症者，提示系统性遗传学评估具有重要价值。

建议对 PTI/NEHI 患儿，尤其是伴有神经发育受损者，尽早进行外显子测序，以减少诊断延迟并改善临床管理。

研究背景与疾病负担

儿童间质性肺疾病（childhood interstitial lung diseases, chILDs）是一组罕见且异质性较强的慢性肺部疾病，临床表现缺乏特异性，因而常导致漏诊或误诊。婴儿持续性呼吸急促（PTI），也常被称为婴儿神经内分泌细胞增生症（NEHI），是 chILD 中较常见的表现之一，其主要特征为婴儿持续性呼吸频率增快，且通常无明确病因。尽管其相对更常见，PTI/NEHI 的潜在病因仍未完全阐明；由于临床表现重叠且缺乏明确生物标志物，诊断仍面临挑战。

鉴于缺乏针对性的诊断工具，而延迟或漏诊又会显著影响患儿预后及家庭咨询，因此亟需改进诊断策略。基因学研究是一个有前景的方向，因为多种间质性肺疾病已被证实与特定基因突变相关。然而，PTI/NEHI 的遗传基础一直较为模糊，既往检测往往仅限于小型基因 panel 或候选基因。

研究设计与方法

该多中心研究旨在评估外显子测序这一综合性基因检测在临床及影像学诊断为 PTI/NEHI 的婴幼儿中的诊断产出。研究共纳入 79 例 PTI/NEHI 患儿，并与未满足 PTI/NEHI 诊断标准的 chILD 队列（non-PTI/NEHI 组）进行比较。外显子测序使研究者能够超越既定候选基因，开展更广泛的遗传学分析。

分析重点评估了可能致病变异的检出情况及其与临床表型（包括神经发育状态）的相关性。根据合并症进行分层，有助于判断遗传学发现是否集中于特定亚组，从而为疾病异质性的认识及基因检测建议提供依据。

主要发现

研究在 12 例 PTI/NEHI 患儿中检出了可能致病基因变异；对于这一人群而言，这一结果具有重要意义，因为既往其遗传学诊断一直较为有限。检出的变异主要位于与神经发育障碍相关的基因：SRRM2（5 例）、NAA10（3 例），以及 BRWD3、DEPDC5、NKX2-1 和 UBE3B。

这些基因参与复杂的多系统疾病，其变异仅见于 PTI/NEHI 亚组，提示 PTI/NEHI 的临床表现可能与更广泛的综合征性表型相关，而并非独立的肺部疾病。该结果支持将 PTI/NEHI 视为具有异质性遗传病因的表型这一概念模型。

在临床上，合并神经发育共病的患儿其基因诊断率显著更高（45.8%），而无此类共病者仅为 1.8%。这一统计学关联（P＜.001）强调了在临床评估中筛查神经系统受累的重要性，这有助于优先安排综合性遗传学评估。

对于不具有 PTI/NEHI 特征的更广泛 chILD 人群，其基因检出率相对较低，进一步凸显了上述遗传学发现对 PTI/NEHI 表型的特异性。

专家点评

该研究通过有力证据推进了我们对 PTI/NEHI 的认识，提示其不应仅被视为一个孤立的肺部诊断。相反，其与神经发育障碍的遗传重叠提示需要由呼吸科医师、遗传学专家和神经科医师共同参与的多学科评估。

这些发现促使临床医生重新审视持续性呼吸急促婴儿的诊断流程。外显子测序正成为一项有价值的工具，尤其适用于存在神经发育特征的患儿，可促进更早诊断，并有助于制定个体化管理方案，包括遗传咨询以及对多系统受累的预见性指导。

本研究的局限性包括：罕见疾病固有的样本量相对较小，以及对意义未明变异（variants of uncertain significance, VUS）的解释困难。未来研究应在更大队列中重复验证这些结果，并开展纵向基因型-表型相关性研究，以阐明神经发育相关遗传学与肺部表现之间的联系机制。

结论

现有数据明确表明，PTI/NEHI 是一种表型表现，且常与以神经发育迟缓为主要特征的复杂遗传综合征并存，或属于其中一部分。在诊断流程早期整合综合性基因检测，尤其是外显子测序，可显著提高 PTI/NEHI 合并神经系统共病患儿获得明确诊断的可能性。

这一范式转变推动罕见儿科肺部疾病的临床管理向精准医学方向发展，可减少诊断延迟，并指导多学科管理策略。仍需进一步研究以扩展基因 panel、验证用于检测优先级排序的临床预测因子，并最终改善受累婴儿及其家庭的预后和生活质量。

资助与 ClinicalTrials.gov

原始研究由多中心学术合作支持，未详细说明具体临床试验注册信息。建议读者查阅原始发表以获取完整的资助披露信息。

参考文献

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